“易损血管”对于评价易损斑块的意义
摘要：斑块内新生血管，正性重构血管以及内皮功能严重不良血管与斑块的易损性关系密切，故提出易损血管概念，并将这3种类型的血管归属于易损血管范畴，认为在对易损斑块进行药物干预的同时，应考虑其对易损血管的影响，利用中药多靶点、多途径干预疾病的优势，研究开发对易损斑块和易损血管均有良好作用的中药更具临床意义。
关键词：易损血管；易损斑块；斑块内血管新生；正性重构；血管内皮功能
中图分类号：11543 文献标识码：A 文章编号：1673-7717(2008)07-1431-02
目前，易损斑块在导致急性心脏事件方面的重要性已受广泛重视。改善易损斑块内部成分，使其往稳定性斑块方向逆转，成为防治急性心血管事件的重要内容。新近研究表明，斑块内新生血管、正性重构血管以及内皮功能严重不良血管与斑块的易损性关系密切，笔者提出易损血管这一概念，并将这3种类型的血管归属于易损血管范畴，认为在对易损斑块进行药物干预的同时，应考虑其对易损血管的影响。具体如下。
, 百拇医药
1 斑块内新生血管
斑块内新生血管是仅由简单的内皮细胞围成的管道，周围没有支撑的结缔组织，没有基膜，也没有感受血流或血压的受体。由于管壁发育不完善，血管脆性大，容易破裂出血，诱发斑块破裂，继发血栓形成，从而引起急性冠脉综合征。
斑块内血管新生可影响斑块的稳定性，还表现在：①新生血管是血脂沉积于斑块局部的重要通道之一。在动脉粥样病变晚期，即使在厚纤维帽覆盖的情况下，通过此通道斑块内脂质积聚仍可继续进行，最终形成大的脂质核心，斑块变得不稳定。②斑块内新生血管内皮细胞高表达的黏附分子促使各种炎细胞在病变部位聚集活化，活化的单核/巨噬细胞还可分泌基质金属蛋白酶(MMP)。MMP通过降解细胞外基质成分，削弱纤维帽结构，导致斑块易破裂。
另有研究证实，斑块内血管滋养管广泛增生，与炎症、纤维帽厚度、脂核大小一样，是斑块破裂的独立预测因子，且目前被认为是斑块破裂的最有力的独立预测因子。
, 百拇医药
2 正性重构血管
动脉重构是血管对血流和周向应力的一种适应性改变，它的形成与MMPs活性、炎症和细胞凋亡有关。血管重构意味着血管直径和动脉壁构成改变，血管壁结构改变包括平滑肌细胞减少、细胞外基质降解、动脉中层结构损伤等病变过程。
病理学及血管内超声(IVUS)研究发现血管正性重构不仅仅是血管代偿性扩张的继发病理生理改变，而且与斑块的易损性关系密切。Pasterkamp等将血管的扩张性重构形容为一只披着羊皮的狼，看似能够减少管腔狭窄程度，实则与临床预后无益。Varnava等对81名死于冠心病的患者的108处斑块进行病理学研究，发现正性重构斑块具有易损斑块的特征即较大的脂核和较多的巨噬细胞浸润。随后的病理学研究发现破裂斑块多发生于具有较大的血管外弹力膜面积(EEMA)的正性重构部位，并以偏心的脂质性斑块最为常见。Gyongyosi等通过对不稳定型心绞痛患者的临床、冠脉造影及IVUS指标进行多元回归分析，发现血管的正性重构是预测不稳定型心绞痛患者主要心脏事件的独立指标。Birgelen等用IVUS比较ACS患者同一血管段中的破裂与非破裂斑块，发现前者具有较大的偏心性，血管呈现明显的正性重构。
, 百拇医药
研究证实，引起急性冠状动脉事件的斑块所在血管往往存在正性重构，相对较大的管径使集中于纤维帽应力增大，易于破裂。当这种斑块在一定的触发因素作用下可以破裂，使脂核暴露，触发凝血的瀑布反应，最终导致血栓形成。这种正性重构有希望成为易损斑块的替代指标。
3 内皮功能严重不良的血管
内皮细胞功能不良不仅是形成动脉粥样硬化病变的始动因素，对晚期动脉粥样硬化斑块的稳定性也有重要影响。氧化低密度脂蛋白、高血压、高血脂等危险因素通过多种机制导致内皮细胞功能不良，分泌细胞因子、表达多种黏附因子，使大量单核细胞及淋巴细胞聚集到粥样斑块(特别是在斑块的肩部)并被激活，合成分泌多种蛋白酶削弱纤维帽，斑块的不稳定性增加。2003年《Circulation》杂志上“从易损斑块到易损病人”一文中提到内皮细胞脱落以及伴有表面血小板聚集或纤维蛋白沉积现象可作为评价易损斑块的一个主要标准之一，而血管内皮功能不良也成为评价易损斑块的次要指标之一。
, http://www.100md.com
另外，功能不良的内皮细胞的重要特征之一是合成分泌的NO减少，使动脉内皮依赖性血管舒张功能障碍。Hal-COX等进行了一项大型研究，共观察了304例患者，证明内皮依赖性舒张功能障碍与猝死、不稳定心绞痛等事件具有良好的相关性。Schachinger等的研究也表明，冠状动脉内皮依赖性舒张严重障碍者急性心血管事件的发生率高。这说明内皮细胞功能不良对心血管急性事件有预示作用。
4 讨论
英文词典中，易损一词的定义是“容易受损伤或容易受袭击”，指日后可能发生不良事件。它所包括的形态学特征较广，故用“易损血管”一词定义上述血管是合适的。笔者认为，“易损血管”是指那些在结构上已损或易损，可能导致不良血管事件发生的血管。它既包括血管形态的易损，又包括功能的易损。“易损血管”这一概念虽在2003年《Circulation》杂志上由全球50多位心血管专家共同撰写的“从易损斑块到易损病人”一文中未直接被提出，但文章已将评价易损斑块的标准中定位在斑块/动脉水平，文中已暗示出血管的易损性与斑块的易损性之间的良好关联。其中血管内皮细胞剥脱伴有血小板聚集或纤维蛋白沉积也已成为评价易损斑块的主要指标之一。血管内皮功能不良也成为评价易损斑块的次要指标之一，斑块内血管新生导致斑块内出血对促进斑块破裂的重要意义现已达成共识。目前，通过药物干预减少斑块内血管新生已成为该领域研究的一大热点。正性重塑作为评价易损斑块的次要标准有希望成为易损斑块的替代指标，其对临床易损患者预后的意义有深入研究的价值。正性重塑与外膜炎症及动脉瘤形成之间的关系是值得探讨的课题。此外，有研究证实，内弹力纤维板破裂预示斑块易损，血管重构伴随大量金属蛋白酶的表达，可导致内弹性膜破裂，这种突发的血管壁减压可能造成纤维帽破裂。在2003年的美国心脏病年会上，Fus-ter教授指出血管的外膜和滋养血管可能是重构的根源所在，血管的外弹力板的崩解可能是造成易损斑块的非常重要的因素。所以弹力纤维板严重损伤的血管也可归于易损血管范畴，其对于评价易损斑块的意义尚需深入研究。
, 百拇医药
血管变脆弱是易损血管的一个重要特征，譬如斑块内新生血管，动脉中层结构严重破坏的血管等。血管变脆弱会出现严重的后果，如动脉壁被AS病变腐蚀，中层结构被破坏，变脆弱的管壁受管腔内压力的影响而逐渐向外膨出，进而可以形成动脉瘤。而动脉瘤破裂又是临床心血管急性事件的另一重要原因。
此外，血管的局部易损，如具有明显正性重塑特征，局部弹力纤维板断裂，血管局部中层结构破坏严重，或伴有钙化。这些易损部位也需给予充分重视。深入研究血管的易损部位与斑块形成的关系，其意义还在于有利于回答炎症学说和脂质浸润学说不能完全解释的动脉粥样硬化的好发部位及分布特点等问题，最终的结果可能会产生新的致动脉硬化学说。
鉴于易损血管对评价易损斑块的重要意义，所以在对易损斑块进行药物干预的同时，应该考虑到该药物对易损血管的影响，并做到权衡利弊，中药具有多靶点、多途径治疗疾病的优势，因此，找到对易损血管和易损斑块均具有良好作用的中药进行干预治疗更具临床意义。针对易损血管进行治疗的意义还在于立足于斑块、血管、血液、心肌从整体上对心血管易损患者进行更为全面的危险性评价和治疗。为此，我们在既往研究证明活血解毒中药酒大黄具有较好的稳定易损斑块作用的基础上，采用多种活血解毒中药单体和提取物对高脂饲养的ApoE基因缺陷小鼠进行干预研究，通过药物筛选，力求找到既能改善易损斑块内部成分又能兼顾改善易损血管的中药有效部位，并进一步用于临床试验，这将对减少急性心血管事件的发生具有重要意义。, http://www.100md.com(周明学 徐 浩)
关键词：易损血管；易损斑块；斑块内血管新生；正性重构；血管内皮功能
中图分类号：11543 文献标识码：A 文章编号：1673-7717(2008)07-1431-02
目前，易损斑块在导致急性心脏事件方面的重要性已受广泛重视。改善易损斑块内部成分，使其往稳定性斑块方向逆转，成为防治急性心血管事件的重要内容。新近研究表明，斑块内新生血管、正性重构血管以及内皮功能严重不良血管与斑块的易损性关系密切，笔者提出易损血管这一概念，并将这3种类型的血管归属于易损血管范畴，认为在对易损斑块进行药物干预的同时，应考虑其对易损血管的影响。具体如下。
, 百拇医药
1 斑块内新生血管
斑块内新生血管是仅由简单的内皮细胞围成的管道，周围没有支撑的结缔组织，没有基膜，也没有感受血流或血压的受体。由于管壁发育不完善，血管脆性大，容易破裂出血，诱发斑块破裂，继发血栓形成，从而引起急性冠脉综合征。
斑块内血管新生可影响斑块的稳定性，还表现在：①新生血管是血脂沉积于斑块局部的重要通道之一。在动脉粥样病变晚期，即使在厚纤维帽覆盖的情况下，通过此通道斑块内脂质积聚仍可继续进行，最终形成大的脂质核心，斑块变得不稳定。②斑块内新生血管内皮细胞高表达的黏附分子促使各种炎细胞在病变部位聚集活化，活化的单核/巨噬细胞还可分泌基质金属蛋白酶(MMP)。MMP通过降解细胞外基质成分，削弱纤维帽结构，导致斑块易破裂。
另有研究证实，斑块内血管滋养管广泛增生，与炎症、纤维帽厚度、脂核大小一样，是斑块破裂的独立预测因子，且目前被认为是斑块破裂的最有力的独立预测因子。
, 百拇医药
2 正性重构血管
动脉重构是血管对血流和周向应力的一种适应性改变，它的形成与MMPs活性、炎症和细胞凋亡有关。血管重构意味着血管直径和动脉壁构成改变，血管壁结构改变包括平滑肌细胞减少、细胞外基质降解、动脉中层结构损伤等病变过程。
病理学及血管内超声(IVUS)研究发现血管正性重构不仅仅是血管代偿性扩张的继发病理生理改变，而且与斑块的易损性关系密切。Pasterkamp等将血管的扩张性重构形容为一只披着羊皮的狼，看似能够减少管腔狭窄程度，实则与临床预后无益。Varnava等对81名死于冠心病的患者的108处斑块进行病理学研究，发现正性重构斑块具有易损斑块的特征即较大的脂核和较多的巨噬细胞浸润。随后的病理学研究发现破裂斑块多发生于具有较大的血管外弹力膜面积(EEMA)的正性重构部位，并以偏心的脂质性斑块最为常见。Gyongyosi等通过对不稳定型心绞痛患者的临床、冠脉造影及IVUS指标进行多元回归分析，发现血管的正性重构是预测不稳定型心绞痛患者主要心脏事件的独立指标。Birgelen等用IVUS比较ACS患者同一血管段中的破裂与非破裂斑块，发现前者具有较大的偏心性，血管呈现明显的正性重构。
, 百拇医药
研究证实，引起急性冠状动脉事件的斑块所在血管往往存在正性重构，相对较大的管径使集中于纤维帽应力增大，易于破裂。当这种斑块在一定的触发因素作用下可以破裂，使脂核暴露，触发凝血的瀑布反应，最终导致血栓形成。这种正性重构有希望成为易损斑块的替代指标。
3 内皮功能严重不良的血管
内皮细胞功能不良不仅是形成动脉粥样硬化病变的始动因素，对晚期动脉粥样硬化斑块的稳定性也有重要影响。氧化低密度脂蛋白、高血压、高血脂等危险因素通过多种机制导致内皮细胞功能不良，分泌细胞因子、表达多种黏附因子，使大量单核细胞及淋巴细胞聚集到粥样斑块(特别是在斑块的肩部)并被激活，合成分泌多种蛋白酶削弱纤维帽，斑块的不稳定性增加。2003年《Circulation》杂志上“从易损斑块到易损病人”一文中提到内皮细胞脱落以及伴有表面血小板聚集或纤维蛋白沉积现象可作为评价易损斑块的一个主要标准之一，而血管内皮功能不良也成为评价易损斑块的次要指标之一。
, http://www.100md.com
另外，功能不良的内皮细胞的重要特征之一是合成分泌的NO减少，使动脉内皮依赖性血管舒张功能障碍。Hal-COX等进行了一项大型研究，共观察了304例患者，证明内皮依赖性舒张功能障碍与猝死、不稳定心绞痛等事件具有良好的相关性。Schachinger等的研究也表明，冠状动脉内皮依赖性舒张严重障碍者急性心血管事件的发生率高。这说明内皮细胞功能不良对心血管急性事件有预示作用。
4 讨论
英文词典中，易损一词的定义是“容易受损伤或容易受袭击”，指日后可能发生不良事件。它所包括的形态学特征较广，故用“易损血管”一词定义上述血管是合适的。笔者认为，“易损血管”是指那些在结构上已损或易损，可能导致不良血管事件发生的血管。它既包括血管形态的易损，又包括功能的易损。“易损血管”这一概念虽在2003年《Circulation》杂志上由全球50多位心血管专家共同撰写的“从易损斑块到易损病人”一文中未直接被提出，但文章已将评价易损斑块的标准中定位在斑块/动脉水平，文中已暗示出血管的易损性与斑块的易损性之间的良好关联。其中血管内皮细胞剥脱伴有血小板聚集或纤维蛋白沉积也已成为评价易损斑块的主要指标之一。血管内皮功能不良也成为评价易损斑块的次要指标之一，斑块内血管新生导致斑块内出血对促进斑块破裂的重要意义现已达成共识。目前，通过药物干预减少斑块内血管新生已成为该领域研究的一大热点。正性重塑作为评价易损斑块的次要标准有希望成为易损斑块的替代指标，其对临床易损患者预后的意义有深入研究的价值。正性重塑与外膜炎症及动脉瘤形成之间的关系是值得探讨的课题。此外，有研究证实，内弹力纤维板破裂预示斑块易损，血管重构伴随大量金属蛋白酶的表达，可导致内弹性膜破裂，这种突发的血管壁减压可能造成纤维帽破裂。在2003年的美国心脏病年会上，Fus-ter教授指出血管的外膜和滋养血管可能是重构的根源所在，血管的外弹力板的崩解可能是造成易损斑块的非常重要的因素。所以弹力纤维板严重损伤的血管也可归于易损血管范畴，其对于评价易损斑块的意义尚需深入研究。
, 百拇医药
血管变脆弱是易损血管的一个重要特征，譬如斑块内新生血管，动脉中层结构严重破坏的血管等。血管变脆弱会出现严重的后果，如动脉壁被AS病变腐蚀，中层结构被破坏，变脆弱的管壁受管腔内压力的影响而逐渐向外膨出，进而可以形成动脉瘤。而动脉瘤破裂又是临床心血管急性事件的另一重要原因。
此外，血管的局部易损，如具有明显正性重塑特征，局部弹力纤维板断裂，血管局部中层结构破坏严重，或伴有钙化。这些易损部位也需给予充分重视。深入研究血管的易损部位与斑块形成的关系，其意义还在于有利于回答炎症学说和脂质浸润学说不能完全解释的动脉粥样硬化的好发部位及分布特点等问题，最终的结果可能会产生新的致动脉硬化学说。
鉴于易损血管对评价易损斑块的重要意义，所以在对易损斑块进行药物干预的同时，应该考虑到该药物对易损血管的影响，并做到权衡利弊，中药具有多靶点、多途径治疗疾病的优势，因此，找到对易损血管和易损斑块均具有良好作用的中药进行干预治疗更具临床意义。针对易损血管进行治疗的意义还在于立足于斑块、血管、血液、心肌从整体上对心血管易损患者进行更为全面的危险性评价和治疗。为此，我们在既往研究证明活血解毒中药酒大黄具有较好的稳定易损斑块作用的基础上，采用多种活血解毒中药单体和提取物对高脂饲养的ApoE基因缺陷小鼠进行干预研究，通过药物筛选，力求找到既能改善易损斑块内部成分又能兼顾改善易损血管的中药有效部位，并进一步用于临床试验，这将对减少急性心血管事件的发生具有重要意义。, http://www.100md.com(周明学 徐 浩)