基因组学研究在抑郁症发病机制及诊断中的应用(1)
 |
| 第1页 |
参见附件(2892KB，5页)。
摘要：抑郁症的流行病学研究提示了遗传因子的作用。连锁和关联研究未得出一致性的结果，这些研究主要涉及某些候选基因，如5-羟色胺受体基因、多巴胺受体基因、单胺氧化酶基因等。最近大多数实验结果提示：抑郁症的遗传易感性是多基因的。其作用效果依赖于生理、心理、环境因素的相互作用。
关键词：抑郁症；基因组
中图分类号：R2-03 文献标识码：A 文章编号：1673-7717(2009)05-0944-05
抑郁症是一类常见的心理精神障碍，患者的生活质量下降，有较高的自杀危险和复发倾向，流行病学研究提示了遗传因子的作用。近年来，随着分子生物学技术的广泛应用，人们迫切希望能从基因水平找到抑郁症发生的原因，以期对抑郁症做出早期诊断。本文对近年来国内外抑郁症相关基因的研究进行全面分析，包括抑郁症与染色体某些位点的连锁分析，与一些候选基因如5一羟色胺受体基因、多巴胺受体基因、单胺氧化酶基因等的关联分析，深入阐明抑郁症相关基因组的研究进展。
1 连锁分析(linkage analysis)和关联分析(association a-nalysis)
复杂疾病的基因组分型方法最主要的是采用连锁分析和关联分析，抑郁症也不例外。我们有必要首先了解连锁分析和关联分析技术。
细胞中每一对染色体的其中一条是来自父亲，另一条来于母亲。细胞分裂时这两条染色体会发生重组。如果决定两种性能的两个基因在染色体上的位置靠的很近，那么被重组的可能性就比较小，因而可留在同一条染色体上，遗传到下一代。连锁分析是用微卫星DNA标记对家系定型，根据家系遗传信息中基因间的重组率计算出两基因之间的染色体图距，再根据疾病有无合适的遗传模式，可分别进行参数分析与非参数分析。即通过家系调查来估计两个基因的重组率，从而进行基因定位的方法。
关联分析则是在不相关的人群中寻找与性状(疾病或药物反应)相关的染色体区域。如果某一等位基因能增加患某种疾病(如抑郁症)的风险，那么患者中含有这种等位基因的频率应高于正常者，即这一等位基因与该疾病存在着关联。
连锁分析由于受到遗传模式和其他因素的影响，对复杂的多基因遗传疾病的研究往往很困难，而关联分析可弥补其缺陷，成为行之有效的方法。对于多基因遗传疾病，主基因效应可由连锁分析测知，而辅基因效应则更多的采用关联分析。
2 染色体位点与抑郁症的连锁研究
随着分子生物学和分子遗传学的发展，研究发现了一些与抑郁症发生相关的候选基因和致病基因，抑郁症相关基因在染色体上的分布是不均匀的。其中抑郁症相关基因在1号染色体上的分布最多，其次是2号、6号、11号。在14号、21号、22号以及人Y染色体上尚未见抑郁症相关基因。从染色体区域分布上可知，Ipl2含有抑郁症相关基因最多，含有TaP、Ta3、Ts5、Ta6、TaT、TaB、Ta9、Ta10、Ta12、Ta13、Ta14、Tal5、TRAR4基因。运用生物信息学的原理和技术，收集、整理、分析既往关于抑郁症研究的所有资料，建立与抑郁症相关的基因和蛋白质数据库，是进一步研究抑郁症的病因和防治的基础。
3 某些候选基因与抑郁症的关联研究
从某种程度上说，上述的连锁分析方法是最有效识别基因变异的方法，然而它识别精神障碍复杂的小至中等效应的致病基因的能力却很有限，并且，在准确定义表现型很困难时，这种能力进一步降低。此时就多使用关联分析，尤其是对于多基因遗传疾病，更是成为行之有效的方法。而由于抑郁症与其他精神障碍如精神分裂症等相比，它与遗传的关系不如后者密切。因而抑郁症相关基因的研究难度较大，而且进展缓慢，目前主要集中在对一些候选基因与抑郁症的关联研究上。
3.1 5-羟色胺(5-HT)受体基因与抑郁症的关联研究
5-HT与情感性精神障碍的关联已较早认识到，它能直接或间接调整人的心境。5-羟色胺(5-HT)系统参与情绪、心境、应激等方面的调节，其功能的改变和神经传递异常与抑郁症等精神性疾病发病相关。突触间隙5-HT水平改变及5-HT受体亚型功能的失调则有可能参与抑郁症的发病。
3.1.1 5-羟色胺1A(5-HTlA)受体基因5-HT的效应由大约14种受体所介导，其中5-HTIA受体是中枢神经系统中表达最多的亚型之一，对5-HT系统具有负反馈抑制效应，作为突触前自主受体和突触后受体同时起作用。5-HTIA受体基因位于5q11.2-13区，在其上游调控区内存在一个C(-1019)G基因多态性。抑郁症患者在该区域-1019位可发生C/G的单核苷酸突变，纯合G(-1019)等位基因频率高于正常人群；在自杀患者中更高达4倍。G等位基因携带者人格量表(NEO)及立体人格问卷(ZPQ)得分远高于C等位基因携带者，且同时显示出较高的TPQ损伤回避指数。因此5-HTIA受体转录调控区C(-1019)G功能基因多态性与抑郁表型的易患性密切相关，在抑郁症的发病机制方面有不可忽视的作用。
3.1.2 5-羟色肤2A(5-HT2A)受体基因5-HT2A受体是一类5-HT激动受体，其作用与5-HTIA受体相反，参与多种精神药物的作用机制。5-HT2A受体基因定位于人类第13号染色体的13q14-21区域，目前发现有5种DNA多态性，其中T102C的多态信息量最高，常作为DNA多态性遗传标志。该基因启动子区-1438G/A多态性的基因型A1/A2频率在抑郁症患者中明显减少，在有自杀企图或行为的情感障碍患者中也显著降低。江开达等采用5-HT2A的T102C和MAOA的MAOA(CA)n的2个基因座(locus)为研究标志，探讨他们在中国人群的单相抑郁症中的相互关系，初步的研究结果表明单相抑郁症与单独的T102C和MAOA(CA)n基因座间无显著性关联，但是在具有5-HT2A的A2/A2人群中，单相抑郁症与MAOA(CA)n的114bp等位基因呈显著性关联，其相对危险率(RR)为6.25(P<0.05)，认为可作为该症发生的一个危险因子 ......
您现在查看是摘要介绍页，详见PDF附件(2892KB，5页)。