穿心莲内酯联合5-FU对人胃癌BGC-823细胞的体内外抑制作用(3)
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参见附件。
72h的回归方程及中效浓度
组别回归方程中效浓度(μg/mL)相关系数(R)
Andro组y=2.999x-4.001334.160.696
5-FU组y=2.953x-3.43315.720.621
Andro+5-FU组y=1.599x-0.9814.1120.313
表5 穿心莲内酯 5-FU作用于BGC-823细胞
72h在不同效应时的合用指数
效应(fa)0.10 0.20 0.30 0.40 0.50 0.60 0.70 0.80 0.90 0.95 0.96 0.97 0.98
合用指数(CI)0.09 0.13 0.16 0.19 0.23 0.27 0.33 0.41 0.56 0.74 0.80 0.89 1.01
2.2 穿心莲内酯的体内抑瘤作用
2.2.1 裸鼠的一般情况 实验用药后联合组、各剂量穿心莲组及生理盐水组裸鼠精神状态均良好,活动正常,反应敏捷,进食、饮水正常,皮肤颜色如常,大小便正常,5-FU组裸鼠用药后精神逐渐萎靡不振,活动减少,反应迟钝,不同程度进食下降,并于用药后7天后陆续出现血性腹泻,消瘦。实验过程中,阴性对照组、5-FU阳性对照组、低剂量组各有1只死亡,穿心莲内酯中高剂量组和联合组无死亡。
图1穿心莲内酯作用于BGC-823细胞
24h 48h 72h后的浓度-效应曲线
图25-FU作用于BGC-823细胞
24h 48h 72h后的浓度-效应曲线
图3穿心莲内酯与5-FU作用于BGC-823细胞
24h 48h 72h后的浓度-效应曲线
图4 穿心莲内酯与5-FU联合作用于
BGC-823细胞的效应-合用指数曲线
2.2.2 瘤重的比较 阴性对照、穿心莲低、中、高剂量组、5-FU组、穿心莲+5-FU联合组的瘤重依次降低,与阴性对照组相比,差异均有统计学意义(P<0. 05);联合组与阳性组相比差异有显著性(P<0. 05);而高剂量组和阳性对照组比较未见显著差异(P>0.05)。
2.2.3 抑瘤率的比较 阳性对照组及穿心莲内酯高、中、低剂量组小鼠肿瘤的生长均明显受到抑制。穿心莲内酯低剂量、中剂量和高剂量组的抑瘤率分别为22.2 %、44.7%和57.8 %。随着剂量增加,抑瘤率逐渐增高(P<0. 05)。高剂量组和阳性对照组间未见显著差异(P>0.05)。5-Fu与穿心莲联合作用时抑瘤率为75.51%,与穿心莲高剂量和阳性组相比均有显著差异(P<0. 05),见表6。
表6BGC-823细胞裸鼠移植
瘤重量及肿瘤抑制率(±s)
组 别n瘤 重(g)肿瘤抑制率(%)
阴性对照组71.67±0.40b0b
低剂量组71.30±0.15ab22.23±8.76ab
中剂量组80.92±0.14ab44.65±8.39ab
高剂量组80.70±0.22a57.84±13.09a
5-FU对照组70.65±0.21b60.70±12.74b
联合组80.41±0.21a75.51±12.57a
注:与相邻前一组比较,aP<0.05;与相邻后一组比较,bP<0.05。
3讨 论
穿心莲 Nees又称穿心莲乙素,为爵床科植物穿心莲干燥的地上部分。味苦,性寒。归心、肺、大肠、膀胱经,具有清热解毒、凉血消肿之功效。从中药穿心莲叶、茎中分离得到的二萜类化合物穿心莲内酯是其主要活性成分,体内毒性很小,口服易吸收。在人体1.5～2h血药浓度达高峰,10h仍有残留,72h 90%都被排除。
穿心莲内酯具有显著的抗癌作用,且浓度范围因肿瘤细胞的种类不用而有所差异。当穿心莲内酯浓度达到20～30μM以上时,可对多种肿瘤细胞株等的生长产生抑制作用。其作用机理包括:(1)诱导肿瘤细胞凋亡;(2)抑制细胞周期G0-G1期和某些癌基因的表达;(3)提高淋巴细胞抗肿瘤活性;(4)抑制血管生成;(5)抑制作用靶点的活性,而抑制了癌细胞的浸润和黏附;(6)与抗癌药产生协同作用,提高药物疗效,降低耐药性等[2-6]。
Cheung[7]报道穿心莲内酯可阻滞细胞周期于G0/G1期,启动线粒体途径而诱导人急性早幼粒白血病细胞系(HL-60)凋亡;作用于黑色素瘤及结肠癌HT-29肿瘤细胞系,可诱导周期抑制蛋白P27和降低CDK4的表达,使细胞停滞于G0/G1期,而抑制其增殖[8]。此外,穿心莲内酯还是一种具有调节机体非特异免疫功能的免疫刺激剂[9],能促进T淋巴细胞转化、刺激NK细胞活化、降低外周血sIL-2R水平、而发挥免疫调节和免疫细胞的杀瘤作用。徐立春等[10]将莲必治单体与人恶性黑色素瘤浸润淋巴细胞(简称人恶黑TIL)并用,观察其对BLAB/c裸鼠体内抗人恶性黑色素瘤肺转移、皮下肿瘤结节形成及荷瘤裸鼠生存时间的影响。结果表明,LBZ能抑制人恶黑荷瘤裸鼠皮下肿瘤结节形成,与生物制剂(TIL、IL2)联用,生存时间延长更明显,抗肿瘤作用呈生物放大效应。
近年来有研究将穿心莲内酯与传统化疗药物如5-FU、顺铂、阿霉素、环磷酰胺等联合作用于癌细胞或其移植瘤,结果产生了较单独用药更为强烈的抗肿瘤作用。5-FU作为一种抗代谢药物[11],40余年来,一直是胃肠道肿瘤化疗的首选和基本用药。它能抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶,从而阻断脱氧尿苷酸转变为脱氧胸苷酸,使DNA合成障碍而导致细胞损伤和死亡。5-FU对细胞增殖各期都有毒性作用,但主要是S期。近几年来,5-FU老药新用,开拓新衍化药等使得胃癌联合化疗中含5-FU类者占76% ......
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