补中益气汤对封闭抗体缺乏的反复自然流产患者生殖免疫调节研究(2)
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1 临床资料
1.1 病例来源和选择标准 所有病例均来自浙江省中医院不孕不育诊疗中心。所有患者均在非妊娠期;月经史、既往史、个人史、过敏史、家族史均正常;妇科检查、子宫输卵管造影、夫妇染色体、盆腔B超、性激素全套(卵泡刺激素、黄体生成素、雌二醇、孕酮、睾酮、泌乳素)、阴道分泌物、丈夫精液常规等检查均正常;就诊时距末次自然流产6个月以上;均连续发生2次或2次以上自然流产;单向混合淋巴细胞反应封闭试验检测及流式细胞仪诊断封闭抗体缺乏。排除染色体异常、生殖道畸形、生殖道感染、病毒感染引起的RSA;排除抗透明带抗体、抗心磷脂抗体、抗精子抗体、抗子宫内膜抗体、抗血型抗体阳性等母-胎免疫识别亢进性RSA;排除甲亢、甲减、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病。
1.2 一般资料 病例纳入时间为2004年2月-2008年6月,根据标准选择母-胎免疫识别低下型RSA患者51例,以患者就诊日期随机分为中药组(治疗组)和免疫组(对照组)两组:中药组:共22例,采用补中益气汤为主方进行治疗。患者年龄24～35岁,平均(30.59±2.75)岁;既往连续自然流产3～6次,平均(2.79±1.10)次;人工流产0～4次,平均(1.82±1.27)次。免疫组:共29例,采用配偶淋巴细胞体外诱生免疫疗法。患者年龄23～38岁,平均(30.00±3.73)岁,既往连续自然流产2～6次,平均(2.86±106)人次;人工流产0～3次,平均(1.65±1.03)次。两组患者治疗前一般情况无明显差异。
1.3 治疗方法
中药组:补中益气汤(生黄芪30g,潞党参15g,炒当归15g,炒白术12g,升麻6g,柴胡9g,陈皮6g,炙甘草6g)每日1剂,水煎分两次服,3个月为1个疗程。第1个疗程结束后复查封闭抗体,如仍未升高至正常者,继续服上方,直至正常。发现患者封闭抗体升高至正常后,安排受孕;此后继续服药直至孕16周后停药。
免疫组:抽取配偶外周新鲜血50mL,分离淋巴细胞后,将分离的淋巴细胞与10mL诱生液一起放入37℃ CO2恒温培养箱培养3天,3天后将培养的淋巴细胞对女方进行前臂皮内多点注射,每间隔4周免疫1次,3次为1个疗程。第1个疗程结束后复查封闭抗体,如仍未升高至正常者,继续加强免疫,直至正常。在发现患者封闭抗体升高至正常后安排受孕;于确诊宫内妊娠35天后加强免疫1次,此后每间隔3周免疫1次,直至正常孕16周后停止免疫。
以上两组均在3个疗程结束后封闭抗体仍不能升高至正常或再次自然流产为治疗失败。未安排怀孕前要求患者工具避孕。
1.4 检测指标 封闭效率(BE-Ab1),封闭抗体抗独特型抗体(BE-Ab2)、抗CD3-BE(Anti-CD3)、抗CD4-BE、抗CD8-BE。
1.5 统计方法 所有资料均进行统计学处理,计量资料采用t检验,治疗前后比较采用配对t检验,计数资料采用χ2检验,等级资料的比较用秩和检验,以P<0.05,P<0.01为显著性差异的标准。采用SPSS 16.0 for Windows软件包进行统计处理,检验水准α=0.05(双侧)。
2 结 果
2.1 两组患者治疗前后封闭抗体的变化 见表1。两组患者封闭效率(BE-Ab1)均明显升高(P<0.01),同时封闭抗体抗独特型抗体(BE-Ab2)(P<0.05)升高;但对流式细胞术分析的抗CD3-BE、抗CD4-BE及抗CD8-BE无明显改善作用(P﹥0.05),各组间治疗前和治疗后的BE-Ab1、 BE-Ab2、抗CD3-BE、抗CD4-BE、抗CD8-BE比较经统计学检验均无显著差异(P﹥0.05)。
表1 两组患者封闭抗体各指标检测结果比较 (%,±s)
封闭抗体免疫组(n=29)
治疗前治疗后
中药组(n=22)
治疗前治疗后
BE-Ab1-59.61±43.47-7.06±4.49**-64.08±38.58–9.17±7.77**
BE-Ab2-42.13±33.05-3.53±8.90*-34.81±29.865.67±8.19*
抗CD3-BE1.67±0.250.55±0.20-0.68±2.48-0.03±2.41
抗CD4-BE1.16±0.42-0.22±1.4-0.33±0.53-0.06±1.75
抗CD8-BE0.61±0.730.53±0.88-0.35±1.99-0.33±0.43
注:与治疗前比较,*P<0. 05,**P<0. 01。
图1 免疫组治疗前后封闭抗体变
图2 中药组治疗前后封闭抗体变化
作直方图如图1～2,经过治疗后免疫组和中药组的BE-Ab1、 BE-Ab2均较治疗前明显升高,而抗CD3-BE、抗CD4-BE、抗CD8-BE无明显改变。
2.2 封闭抗体和治疗次数的关系 见图3～4。从图中可以看到两组的BE-Ab1、 BE-Ab2平均值都随着治疗次数的增加呈逐渐上升趋势。
图3 BE-Ab1平均值与治疗次数的关系
图4BE-Ab2平均值与治疗次数的关系
2.3 安全性观察
各患者在治疗期间均未见明显不良反应。
3 分析与讨论
反复自然流产过去称“习惯性流产”,指连续自然流产发生3次或以上者。研究表明2次自然流产与3次或3次以上的自然流产后再次流产的危险性相似,分别为30%和33%,故认为对2次及2次以上的自然流产者即应寻找可能存在的原因。因此本研究将反复自然流产定义为2次及以上的自然流产。反复自然流产在祖国医药史上被称之为“数堕胎”、“数坠胎”。临床常见分型有气血亏虚和肾气亏损,《女科百问》中指出:“妊娠三月,曾经堕胎,至其月日,复堕者何也,答曰:若气血虚损……不能荫养其胎,故数堕胎也 ......
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