中药复方治疗早期糖尿病肾病的实验研究(2)
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3.2 肾组织形态学观察 电镜下可见：正常组肾小球毛细血管基底膜薄厚均匀一致，内皮窗孔清晰，足细胞突起互相交错附着在毛细血管基层上(图1-1)；模型组肾小球毛细血管基底膜明显增厚，薄厚不均匀，足细胞突起融合，内皮窗孔消失，血管内皮细胞明显肿胀(图1-2)；西药组肾小球毛细血管基底膜薄厚不均匀，足细胞突起部分融合，内皮窗孔部分消失，血管内皮细胞肿胀(图1-3)；中药组肾小球毛细血管基底膜正常，足细胞少量融合，内皮窗孔正常(图1-4)。
3.3 肾皮质TGF-β1 Ⅳ型胶原mRNA表达相对值 见表2及图2、3。模型组、西药组及中药组与正常组比较TGF-β1、Ⅳ型胶原mRNA表达均明显升高(P<0.01)；西药组及中药组与模型组比较TGF-β1、Ⅳ型胶原mRNA表达明显降低(P<0.01)。血清Cr、BUN(见表2)各组之间无差异(P>0.05)。
表2 治疗前后各组大鼠肾皮质TGF-β1mRNA
Ⅳ型胶原 Cr BUN的变化(n12,±s)
注：与正常组比较，*P<0.01；与模型组比较，#P<0.01；与正常组比较，△P<0.05；与西药组比较，●P<0.05。
4 讨 论
DN肾脏病理发展过程中，ECM合成与降解失调所导致的ECM持续进行性堆积，是最终发生肾间质纤维化的关键因素。在这一过程中，各种细胞因子的表达及活性的增强起到重要作用。TGF-β1与肾小球系膜细胞的增殖、肾小球及ECM积聚密切相关，对肾间质纤维化及肾小球滤过屏障的损伤起到重要作用。
TGF-β在体内普遍存在，肾脏以TGF-β1表达为主，其最具特征的功能是调节细胞的增生和分化以及ECM的生成，具有促进硬化、诱导细胞肥大和凋亡的作用。研究证明DN时TGF-β1呈过度表达，肾小球和肾小管TGF-β1基因表达和蛋白分泌均增加【sup】[1-2]【/sup】，从而揭示TGF-β1在DM肾小球硬化中的作用。研究还发现阻断TGF-β能显著减少DM小鼠Ⅳ型胶原和纤维连接蛋白的过度表达，抑制肾小球肥大，肾小球硬化和肾功能不全【sup】[3-4]【/sup】 。进一步的研究显示，DN发病中涉及到的三大关键性损伤均促进TGF-β1的表达。现已认同TGF-βl 是致DM肾硬化损伤的共同终末介质，其可作为肾小球硬化的标记物，提示TGF-βl在DN发生中的重要意义。本研究证实，经中药及西药治疗后DM大鼠TGF-βl表达明显降低，提示中药有很好的防治实验性DN发生的作用。
IV型胶原是ECM的重要成分，DM尤其DN时肾小球系膜细胞和肾小管间质ECM中Ⅳ型胶原的含量明显增加，其在血和尿中的水平反映了肾脏损害的程度【sup】[5-6]【/sup】，其分泌合成增加和(或)降解减少是ECM积聚导致DN发生和发展的重要因素。本实验表明中药复方对DM大鼠ECM的主要成分Ⅳ型胶原具有显著的抑制作用，提示其具有抑制实验性DN的ECM聚积，延缓初期肾小球硬化的作用。
DN归属于中医的消渴，水肿，肾消，癃闭等范畴。《内经·奇病论》曰：“此肥美之所发也，此人必数食甘美而多肥也……转为消渴。”《外台秘要》云：“其久病变或发痈疽或为水病”。其主要病机是脾肾两虚、瘀血阻滞，本虚标实为其病机特点，故拟健脾益肾、活血化瘀的中药复方，脾肾并调，标本兼治。方中黄芪味甘性微温，归脾肺经，具有补气升阳，利水消肿之功；白术味甘气温，入心、脾、胃、肾、三焦之经，补脾胃之气，除湿消食，益气强阴；附子辛甘大热，气味浓厚，走而不守，通行十二经，上助心阳以通脉，中暖脾胃以健运，下补肾阳以追复散失之阳气而具有温肾暖脾、祛寒之功；肉桂温暖脾肾以健运，助肾中阳气而益命门之火，共为方中君药，强调健脾益肾，补气养阴，调整机体阴阳平衡。砂仁温中行气化湿，以助君药健脾益肾；白茅根清利膀胱湿热而利尿；老头草清热凉血，利水消肿；丹参活血化瘀，其司臣药之职，佐以夏枯草、杜仲滋补肝肾，益肾填精。阴中求阳，则阳旺阴生；阳中求阴，则阴复阳旺。全方十品，共奏温补脾肾，活血利水之功。
总之，健脾益肾，活血利水中药复方对DM大鼠的肾脏保护作用是通过抑制肾皮质TGF-β1mRNA的过度表达、降低肾皮质Ⅳ型胶原的过度表达来实现的，能有效地减轻DM早期肾脏损害，为DN的早期防治提供了一条新途径。
参考文献
[1] Yamamoto T,Nakamura T,Noble NA,et al.Expression of TGF-βis elevated in human and experimental diabetic nephropathy[J].Proc Natl Acad Sci USA,1993,90:1814-1818.
[2] Iwano M,Kubo A,Nishino T,et al.Quantification of glomerular TGF-β1 mRNA in patients with diabetes mellitus[J].Kidney Int,1996，49:854-859.
[3] Sharma K,Jin Y,Guo J,et al .Neutralization of TGF-β by anti-TGF-βantibody attenuates kidney hypertrophy and the enhances extracellular matrixgenr expression in streptozotocin-induced diabetic mice[J] ......
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