氧化应激在肝纤维化发展过程中的作用(2)
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3 氧化应激与细胞因子
脂质过氧化物可以活化Kupffer细胞，分泌多种细胞因子，继而激活HSC。慢性病毒性肝炎患者氧化应激损伤常伴有致纤维化因子—肿瘤坏死因子α( TNF -α)和转化生长因子β( TGF -β)升高，TGF-β在肝组织有轻度炎症时即升高，并与组织损伤及纤维化程度直接相关[17]。细胞因子影响肝脏的炎症、纤维化和细胞死亡，调节ASH/NASH的发生和发展，并且介导和ASH/NASH 有关的许多代谢改变，如胰岛素抵抗、脂代谢改变、食欲紊乱、发热和中性粒细胞增多等[18]。NF-κB 是一种重要的转录调节因子， 可在免疫刺激和促炎症反应中上调基因表达。如在氧应激过程中， NF-κB 可上调TNF-α和CINC 的转录， 从而激活炎性细胞。而TNF-α和CINC 有激活Kupffer 细胞的作用。TNF-α首先激活Kupffer 细胞， CINC 促进中性粒细胞的转移， 也可提高ROS 的产出。TNF-α和CINC的来源包括肝实质细胞和非实质细胞。与巨噬细胞和内皮细胞相比， 肝实质细胞产生和分泌TNF-α和CINC 的量较低， 但暴露于过氧化氢(H2O2) 条件下时， 肝实质细胞分泌TNF-α和CINC 增多， 尽管机制尚不明确， 但与氧应激有关[19]。除了细胞因子和化学因子， LPO 亦被证明可激活Kupffer 细胞。
4 氧化应激与HSC
活性氧、超氧阴离子等在体内产生的自由基通过脂质过氧化作用而损伤、破坏肝细胞，产生脂质过氧化物MDA和4-壬烯(HNE)等， 可直接激活HSC，介导HSC的分化、增殖和胶原的合成[20-21]。Baroni等[22]将大鼠的HSC暴露于从遭氧化打击的肝细胞中提取的介质， I型胶原合成增加，而抗氧化剂可以阻断这一过程。由此说明脂质过氧化物在HSC激活中有重要性。Lee 等[23]已证明氧应激导致HSC 增殖， 胶原合成增加与转录因子核因子(NF) -κB 和c-myb( 可调节哺乳动物的基因表达) 的诱导作用有关。氧应激可启动HSC 的活化， 并可刺激NF-κB 活动和c-myb 表达，此作用可被抗氧化剂所阻断。NF -κB转录因子为氧化还原敏感因子，其激活可以增加NO，使ROS产生增加， ROS又参与OxLDL的形成，后者可激活NF - κB，形成恶性循环，介导氧化应激[24]。Parola 等[25]报道HNE 与人HSC c-jun氨基末端激酶的同分异构体P46 和P54 形成加合物， 导致细胞核转位和信号分子的激活， 反过来又诱导信号分子c-jun和激活蛋白(AP) -1 的活化。Svegliati-Baroni 等[26]的实验证明HSC 的Na+/H+交换对氧应激诱导的HSC 增殖和胶原合成具有调节作用。
5 氧化应激激活Kupffer 细胞
ROS可直接或间接作用于肝细胞，导致基因转录和转位，改变其细胞膜和亚细胞器的结构使其变性、坏死造成肝细胞损伤、坏死、凋亡及肝组织炎症反应，产生大量的炎症介质及细胞因子，进一步激活Kupffer细胞。Kupffer细胞分泌的细胞因子、炎症介质再作用于肝细胞，进一步加重其损伤[17，27]。Kupffer 细胞激活后产生大量ROS， 引发细胞外氧应激，这种Kupffer 细胞来源的细胞外氧应激可直接引起肝细胞坏死。Kupffer 细胞的其他产物， 如H2O2、一氧化氮(NO) 以及各种细胞因子可对肝细胞产生很大的毒性作用。Diehl[28]观察到TNF-α及其受体P55 在非酒精性脂肪肝中的表达与疾病严重程度呈正相关， 而且TNF-α可诱导肝细胞线粒体解偶联蛋白(UCP-2) 基因的表达， 而UCP-2 可抑制线粒体内三磷酸腺苷(ATP) 的产生， 导致细胞坏死。此外， Kupffer 细胞可产生一系列可溶性细胞因子， 参与HSC 的激活和增殖。
脂质过氧化产生的醛类不仅参与Kupffer细胞激活，还可活化信号转导通路. 巨噬细胞坏死后产生的碎屑、摄入的铁、ROS的刺激和弥散的醛均为Kupffer细胞激活以及巨噬细胞再募集的始动因子。这些巨噬细胞是炎症反应的关键调节因素，长时间大量存在时，可通过产生各种细胞因子，生长因子及前列腺素等多种活性分子，促进肝纤维化形成。
氧化应激是肝纤维化发生、发展的重要因素之一，其机制尚未完全明确，深入研究ROS在肝纤维化形成过程中的作用机制，有助于临床上对肝纤维化的治疗。
参考文献
[1] Friedman SL, Maher JJ, BissellDM. Mechanisms and therapy of hepatic fibrosis: report of the AASLD single topic basic research conference[J]. Hepatology, 2000, 32 (6)：1403-1408.
[2]Yesilova Z, Yaman H, Oktenli C, et al. Systemic markers of lipid peroxidation and antioxidants in patients with nonalcoholic Fatty liver disease[J] ......
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