氧化应激在肝纤维化发展过程中的作用(1)
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摘 要：肝纤维化是各种原因所致的肝损伤在组织修复过程中的一种代偿反应，以细胞外基质过量沉积为病理特征。诸多肝损伤因素在其致病过程中均不同程度地伴有氧化应激，这些病因不祛除、长期作用于肝脏即可导致肝纤维化乃至肝硬化。近年来，氧化应激与肝纤维化，特别是肝星状细胞活化的关系日益受到关注。就氧化应激在肝纤维化发生、发展中的作用机制作一综述。
关键词：氧化应激；肝纤维化；肝星状细胞；活性氧
中图分类号：R657.31
文献标识码：A
文章编号：1673-7717(2012)04-0720-03
Effect of Oxidative stress on liver fibrosis
LI Feng-yi1, ZHANG Lin2,3, NIE Wei-min1
(1.Clinical ＆ Research Center for Infectious Diseases,302 Hospital of PLA , Beijing 100039, China;
2.PLA Institute of Chinese Materia Medica,302 Hospital of PLA,Beijing 100039,China;
3.Chengdu University of TCM, Chengdu 610075,China)
Abstract:Liver fibrosis was a compensation reaction, characterized by mass ECM deposition, coming from the reparative process of live tissue when the live was injured by various reasons. In the pathogenic course, oxidative stress was involved in a different degree which would lead to hepatic fibrosis, even cirrhosis,if long affected the liver and could not been eliminated. In recent years, the relationship between the oxidative stress and hepatic fibrosis, especially and the activated HSC, has been paid much more attention. The article summarized the mechanism how oxidative stress affected the occurrence and development of liver fibrosis.
Key words:oxidative stress; liver fibrosis; hepatic stellate cells; reactive oxygen species
氧化应激(oxidative stress, OS)是指机体或细胞内活性氧( reactive oxygen species, ROS)过度产生和/或抗氧化防御功能减弱，引起两者之间平衡严重破坏，造成组织、细胞损伤的一种状态。肝纤维化是肝脏对各种慢性损伤的一种修复性应答，肝纤维化的主要病理改变是细胞外基质(ECM)成分的过度合成与异常沉积，肝星状细胞(HSC)活化、增殖是肝纤维化形成的中心环节[1]。近年来，氧化应激与肝纤维化，特别是HSC活化的关系日益受到关注[2-3]。几乎所有临床和实验性肝纤维化都被证实与氧化应激有关[4-6]，而且抗氧化剂可以减慢或阻止肝纤维化的发展[7]。Zhong等[8]应用腺病毒转染SOD 基因大鼠制造胆道结扎肝损害模型发现， 转基因组血清丙氨酸氨基转移酶(ALT) 较野生型降低70%， 肝组织灶性坏死、凋亡和肝纤维化程度均明显减轻， 脂质过氧化产物壬烯(HNE) 、NF- КB 活性、TNFα和TGFβ1 水平均明显降低， 一方面表明氧化应激参与肝脏损伤的多个环节， 另一方面表明增加抗氧化剂可明显减轻肝损害以及肝纤维化。本文就氧化应激在肝纤维化发生、发展中的作用机制作一综述。
1 氧化应激与脂质过氧化
肝细胞损伤的具体机制仍未完全阐明。一个潜在的生物化学机制是促氧化物增多、抗氧化物减少的氧应激对细胞生物大分子产生脂质过氧化性损伤[9]。脂质过氧化系指氧应激增强使ROS 产生增多，导致ROS 氧化生物膜，即ROS 与膜磷脂的多不饱和脂肪酸发生氧化反应形成脂质过氧化物(lipoperoxides， LPO)。脂质过氧化的增加来自持久、大量ROS 的产生。LPO 不仅使ROS 增加，毒性增强，而且可抑制抗氧化系统，削弱细胞防御机制，增加其对外源性过氧化物毒害的敏感性[10]。脂质过氧化可直接损害细胞膜并导致细胞死亡。LPO 可激活肝星状细胞( hepatic stellate cells， HSC) 和Kupffer 细胞，促进肝纤维化[11]。
NO是氧化应激损伤的主要自由基之一，肝脏的各种细胞都具有生成NO的功能，包括肝细胞、肝巨噬细胞、肝窦内皮细胞、肝星状细胞等。Hassan等[12]研究埃及人丙型肝炎病毒(HCV)所致肝硬化病人血清NO水平 ......
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