大萼香茶菜甲素对多发性骨髓瘤细胞株U266体外作用的研究(3)
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蛋白酶体是一个广泛分布于真核细胞胞质和胞核中的具有多种催化功能的蛋白酶复合物,参与胞内大多数蛋白的降解, 包括涉及细胞周期调节和细胞凋亡的重要蛋白。蛋白酶体中β1、β2、β5是复合体酶的主要催化部位,这些蛋白酶可以水解蛋白质上的特定氨基酸, 从而水解蛋白质。在暴露于前炎症信号(如细胞因子)时，细胞应激反应会促使造血细胞表达另一些形式的β亚基，即β1i、β2i和β5i(又称“免疫蛋白酶体”)。泛素蛋白酶体途径在肿瘤细胞周期调控和肿瘤生长的相关蛋白的降解调节中起到很重要的作用, 从而影响着很多肿瘤细胞的发生、发展、药物抵抗及转移,蛋白酶体作为一种新的肿瘤治疗的靶分子受到越来越多的关注，蛋白酶体抑制剂的出现使多发性骨髓瘤的治疗发生了划时代变化[7]。核因子NF-κB 在很多肿瘤细胞株和一些人类肿瘤中稳定表达, 提示其与肿瘤的发生、生长、播散密切相关，有研究表明[8]蛋白酶体抑制剂可以通过多种机制来阻止肿瘤的生长、播散和血管的形成, 其中最主要的途径是通过NF-κB途径和细胞周期相关蛋白的调节来实现。
IκB是NF-κB的抑制蛋白，在哺乳动物的静止细胞内, NF-κB与IκB相结合以无活性的潜在状态存在于细胞浆中，当细胞受到细胞因子、生长因子、应激反应、细菌、病毒、紫外线等刺激时，IκB被磷酸化，并且快速地在细胞质的蛋白酶体复合物中被降解[9]，NF-κB释放并转移到核内激活一系列反应因子和抗凋亡细胞生存基因的转录表达,从而保护细胞并抑制其凋亡。蛋白酶体抑制剂可抑制IκB的讲解，于是NF-κB停留在细胞质内，其转录受抑制，将无法启动抗凋亡效应。体外实验还发现蛋白酶体抑制剂能阻止化疗诱导的NF-κB激活，并且能够提高异种移植小鼠肿瘤细胞对化疗的敏感性以及加速细胞凋亡。本次试验中经MA作用后细胞表达β2、β1i、β5i显著降低，NF-κB显著降低，IκB增高，证明MA主要作用于蛋白酶体的β2部分，并抑制了β1i、β5i亚基，且是通过抑制NF-κB途径来诱导细胞凋亡的。但对于该药物作用的分子机制还需更进一步的研究，为开发更为有效的治疗药物建立基础。
参考文献
[1] 邓蓉，朱孝峰，周军民,等.二萜类化合物excisanin A诱导人结肠癌SW620细胞凋亡及机制研究[J].中国药理学通报,2006, 22(3)：273-277.
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[4] DENG Rong,ZHU Xiao-feng,ZHOU Jun-min,et al.Apoptosis induced by Excisanin A in human colon cancer SW620 cells and its mechanisms[J].Chinese Pharmacological Bulletin,2006,22(3): 273-277 ......
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