肾素－血管紧张素对脑腔隙性梗死的影响
文章编号：1009-5519(2007)16-2439-02 中图分类号：R5 文献标识码：A
慢性高血压发展过程中，心脏和血管由于高负荷的作用，通过牵张运动，激活了组织内的肾素-血管紧张素系统(RAS)引起组织内血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)分泌增高，在心血管的重塑中发挥重发作用。重塑是高血压病心血管病变的最早期形态学病理改变基础，主要改变为细胞排列异常，血管壁/腔比值增加，最终使心脏、血管发生肥厚。在血管，由重塑到内皮功能受损到中层平滑肌细胞增生，基质、胶原增加以致管壁增厚，最终发展为血管硬化的过程中，局部RAS起了重要作用。由于磁共振在临床诊断腔隙性梗死中的广泛应用，分子生物学测定RAS各种成分方法的建立，为这方面的研究提供了较好的手段。
1 脑腔隙性梗死的病理学改变
腔隙是主要发生于皮质下区域，包括深部白质、基底节、内囊、下丘脑和脑干，累及各小穿通支动脉(直径在200 μm以下)，它们大多直接从大动脉上呈直角分出，承受的压力较高。在高血压时，由于动脉硬化，基底动脉延长、屈曲，使深穿动脉受拉移位，扭曲变形，易受损害。另外脑小动脉的管壁结构薄弱，长期高血压后发生管壁增厚，纤维蛋白样坏死，脂质玻璃样变，微血管瘤等病理改变。血管壁的重塑到肥厚是高血压患者脑部大、小血管共同的病理改变。血管重塑使血管阻力进一步增加，同时有内皮细胞功能受损，血管平滑肌细胞(VSMC)增生和迁移(重排)，VSMC细胞外间质变性、增厚，最终导致血管中层厚度增加，管腔狭窄。但它们的发生机制不同，动物实验发现，自发性高血压卒中者的脑部大动脉管壁增厚，其中胶原成分增多，血管顺应性降低；脑小血管尽管管壁亦有肥厚改变，其顺应性在自发性高血压卒中者是上升的，相当于血管扩张成分的比例上升。这种脑小血管最大扩张状态下的顺应性增加，可以对抗管壁肥厚和管径减少对血流的影响。另外与大血管不同的是，自发性高血压卒中者的脑小动脉外径在其最大扩张状态下仍是减少的。动物实验又发现，自发性高血压卒中者由于外径减少影响脑小动脉管腔者占76%，而肥厚只占24%，可见造成自发性高血压卒中者脑小动脉管径减少的首要特征性表现是管外径减小的血管重塑，而非肥厚。它是削弱脑部小动脉是最大舒张功能的主要决定因素。血管重塑是引起小血管病变——腔隙性梗死的重要机制。
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2 脑局部RAS异常所致脑小血管重塑
有人研究了ACEI作用于脑小血管结构的效应。其结果显示：(1)不论大剂量或小剂量的卡托普利都能有效逆转脑小血管重塑，即使小剂量用药的降压效果只有大剂量的一半。(2)给予其它降压药物具有明显降压疗效的剂量，仍不能逆转重塑。(3)在小剂量卡托普利基础上加用其它降压药物使血压明显降低，但逆转重塑效应并未增加。由上述实验结果可发现，阻断RAS可逆转脑小血管重塑，且此作用与其降压效应无关。
自从细胞生物学和分子生物学的研究发现血管组织中存在RAS各种成分，组织局部RAS可以合成Ang Ⅱ产生病理生理学效应后，大量实验证实，血管重塑与其局部产生的Ang Ⅱ有关，且不受循环RAS影响。
RAS异常致脑部小血管病变可能的发病机制如下：
2.1 Ang Ⅱ是VSMC的生长、增殖因子：VSMC对Ang Ⅱ导致的生长反应是一个非常复杂的过程，多种因素均可能参与：压力、紧张等机械性因素、细胞外基质、神经因素、纤维形成生长因子(bFGT)、表皮生长因子(EDF)和血小板源性生长因子(PDGF)等介质，均可和Ang Ⅱ一起作用于VSMC。此外，体外实验表明
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Ang Ⅱ又可直接促进PDGF和转化生长因子-β(TGF-β)等的合成，共同参与血管肥厚和重塑的发生机制。
2.2 其它可能的机制还有：(1)血管紧张素转换酶(ACE)导致缓激肽的灭活：缓激肽是一种扩血管物质，它能促进内皮依赖性舒张因子(EDRF)和NO、PG12释放，共同抑制ASMC增殖，抗血栓形成，抑制血管重塑。已有报道，在预防血管重构中血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)的优点是尚有使缓激肽灭活减少的作用。(2)醛固酮的作用，有报道培哚普利等组织渗透性ACEI，其逆转血管重构可能与抑制血管合成醛固酮有直接关系。(3)纤溶失衡，Ang Ⅱ作用于血管内皮细胞的AT4R，促进细胞分泌纤溶酶原激活物抑制I(PAI-I)增加，而由于ACE使缓解激肽降解，从而使纤溶系统中的另一重要物质即内皮细胞产生的纤溶酶原激活物(包括尿激酶和组织型纤溶酶原激活物)减少，因此纤溶系统平衡失调。研究发现，高血压病腔隙性梗死患者存在纤溶系统平衡失调状态，PAI-I水平明显升高。局部BAS活性增加可能会进一步加重纤溶失衡，导致脑小血管病变而发生腔隙性梗死。
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3 从外周血细胞检查间接反映部分组织RAS状态
对人体局部组织如对脑部血管组织RAS进行研究具有一定的局限性。因此从外周血检测中找出能较好反映局部组织RAS变化的物质对研究腔隙性梗死与局部RAS的关系将会有所帮助。临床研究发现，周围血Ang Ⅱ浓度受多种因素干扰(如运动、精神应激状态等)，不能精确地反映血管局部RAS活性程度。有报道“血小板AT1mRNA可反映血管局部平滑肌的AT1表达”。虽然受体mRNA的改变和受体蛋白质的含量、受体密度之间并不呈完全同步关系，但已证实，AT1mRNA表达的升高伴随着相应在细胞内Ca2+转运的增强，这提示AT1mRNA的上调诱发了生理反应增强。因此，了解受体基因转录的变化，是揭示受体水平调节改变的重要环节之一，而RT-PCR作为测定组织、细胞mRNA的基础方法也已被广泛应用。有研究测定人血小板AT1mRNA，观察其在服ACEI及AT1R阻滞药后的改变，发现其改变与实验动物肾组织AT1mRNA，ATR密度变化相一致，提示临床上测定人血小板AT1mRNA是一个反映局部组织(包括肾组织，血管组织)AT1R状况的有用指标。值得注意的是，这里只是提出了一个可行的研究方式，如果通过测定人血小板AT1mRNA以观察腔隙性梗死患者脑部小血管RAS成分的改变，仍需进一步经动物实验证实血小板AT1mRNA可反映脑小血管局部AT1的表达。
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ACE是RAS中的关键酶，它促进了Ang Ⅱ的合成，在多种细胞中可检测出ACEmRNA，如：人体VSMC，单核细胞，U937细胞(一种人体内的类巨噬细胞)等。其中U937呈ACFmRNA高度表达，而新鲜分离的单核白细胞最初无表达，只在培养4天后才达到U937的8%。平滑肌细胞表达ACEmRNA则是培养后单核细胞的9倍，但仍少于U937的30%。为分离单核细胞和淋巴细胞，直接进行总白细胞的ACEmRNA测定亦是实验室常用方法。流行病学及临床研究还发现，白细胞与脑血管病的血管结构损伤密切相关，检测RAS成分在白细胞上的表达亦有可能反映其在局部血管组织中的改变。
血管紧张素原是Ang Ⅱ的惟一前体，主要在肝细胞合成，最近研究表明白细胞也能合成血管紧张素原。有实验显示，白细胞的血管紧张素原mRNA量远低于肝细胞。这种极微量mRNA的检测需抽提较多血量并联合印迹杂交或掺人同位素法，大大增加了技术难度。
4 各种阻断RAS药物在治疗腔隙性梗死中的地位
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4.1 肾素抑制药：分为4类：肾素抗体，肾素前体片段类似物，修饰血管紧张素原，血管紧张素原类似物。目前研究较多的为血管紧张素原类似物，主要有依那吉仑(Enalkiren)、占吉仑(Zankiren)、瑞米吉仑(Remikiren)等，其中瑞米吉仑在国外已进入Ⅱ期临床试验阶段。它们都通过阻滞肾素与血管紧张素原结合，使Ang Ⅰ产生减少，以致Ang Ⅱ产生也相应减少。因此，肾素抑制药可有效地发挥抑制RAS，减少外周血管阻力，减轻水、钠储留，降低动脉血压等作用。它对于血管重塑的逆转，预防卒中的复发的作用仍待进一步研究。
4.2 ACEI：ACEI对血管的保护作用主要是通过对组织中ACE的抑制并作用于激肽-激肽释放酶系统来实现的。ACE抑制局部Ang Ⅱ的生成，致心脏和血管中AT1表达下降，局部醛固酮生成减少；可减少局部缓激肽降解，使其局部浓度增加，从而逆转血管重塑，改善脑血流。
4.3 Ang Ⅱ受体阻滞药：目前主要指Ⅰ型受体阻滞药。它在受体水平直接拮抗Ang Ⅱ受体。应用ACEI后，Ang Ⅱ水平下降，不单对AT1R刺激减少，对AT2R刺激也减少。与之不同的是，AT1R阻滞药阻断了AT1R，消除了对肾素产生和释放的抑制作用，故用药后外周及组织Ang Ⅱ含量明显升高，可激活AT2R发挥其降压和抑制细胞增殖的良性作用，似乎更有优势。这一双重调节效应的最终结果是使血管舒张，外周阻力降低，还抑制血管平滑肌生长和逆转血管重塑。从国内外研究看，局部RAS异常在脑小血管疾病发病机制中的作用已越来越受到重视，而腔隙性梗死作为一个严重的老龄化社会问题更将成为关注的焦点，探讨腔隙性梗死与RAS的关系对早期预防及防止复发意义重大。
收稿日期：2007-04-02, 百拇医药(李桃英 苏爱民)
慢性高血压发展过程中，心脏和血管由于高负荷的作用，通过牵张运动，激活了组织内的肾素-血管紧张素系统(RAS)引起组织内血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)分泌增高，在心血管的重塑中发挥重发作用。重塑是高血压病心血管病变的最早期形态学病理改变基础，主要改变为细胞排列异常，血管壁/腔比值增加，最终使心脏、血管发生肥厚。在血管，由重塑到内皮功能受损到中层平滑肌细胞增生，基质、胶原增加以致管壁增厚，最终发展为血管硬化的过程中，局部RAS起了重要作用。由于磁共振在临床诊断腔隙性梗死中的广泛应用，分子生物学测定RAS各种成分方法的建立，为这方面的研究提供了较好的手段。
1 脑腔隙性梗死的病理学改变
腔隙是主要发生于皮质下区域，包括深部白质、基底节、内囊、下丘脑和脑干，累及各小穿通支动脉(直径在200 μm以下)，它们大多直接从大动脉上呈直角分出，承受的压力较高。在高血压时，由于动脉硬化，基底动脉延长、屈曲，使深穿动脉受拉移位，扭曲变形，易受损害。另外脑小动脉的管壁结构薄弱，长期高血压后发生管壁增厚，纤维蛋白样坏死，脂质玻璃样变，微血管瘤等病理改变。血管壁的重塑到肥厚是高血压患者脑部大、小血管共同的病理改变。血管重塑使血管阻力进一步增加，同时有内皮细胞功能受损，血管平滑肌细胞(VSMC)增生和迁移(重排)，VSMC细胞外间质变性、增厚，最终导致血管中层厚度增加，管腔狭窄。但它们的发生机制不同，动物实验发现，自发性高血压卒中者的脑部大动脉管壁增厚，其中胶原成分增多，血管顺应性降低；脑小血管尽管管壁亦有肥厚改变，其顺应性在自发性高血压卒中者是上升的，相当于血管扩张成分的比例上升。这种脑小血管最大扩张状态下的顺应性增加，可以对抗管壁肥厚和管径减少对血流的影响。另外与大血管不同的是，自发性高血压卒中者的脑小动脉外径在其最大扩张状态下仍是减少的。动物实验又发现，自发性高血压卒中者由于外径减少影响脑小动脉管腔者占76%，而肥厚只占24%，可见造成自发性高血压卒中者脑小动脉管径减少的首要特征性表现是管外径减小的血管重塑，而非肥厚。它是削弱脑部小动脉是最大舒张功能的主要决定因素。血管重塑是引起小血管病变——腔隙性梗死的重要机制。
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2 脑局部RAS异常所致脑小血管重塑
有人研究了ACEI作用于脑小血管结构的效应。其结果显示：(1)不论大剂量或小剂量的卡托普利都能有效逆转脑小血管重塑，即使小剂量用药的降压效果只有大剂量的一半。(2)给予其它降压药物具有明显降压疗效的剂量，仍不能逆转重塑。(3)在小剂量卡托普利基础上加用其它降压药物使血压明显降低，但逆转重塑效应并未增加。由上述实验结果可发现，阻断RAS可逆转脑小血管重塑，且此作用与其降压效应无关。
自从细胞生物学和分子生物学的研究发现血管组织中存在RAS各种成分，组织局部RAS可以合成Ang Ⅱ产生病理生理学效应后，大量实验证实，血管重塑与其局部产生的Ang Ⅱ有关，且不受循环RAS影响。
RAS异常致脑部小血管病变可能的发病机制如下：
2.1 Ang Ⅱ是VSMC的生长、增殖因子：VSMC对Ang Ⅱ导致的生长反应是一个非常复杂的过程，多种因素均可能参与：压力、紧张等机械性因素、细胞外基质、神经因素、纤维形成生长因子(bFGT)、表皮生长因子(EDF)和血小板源性生长因子(PDGF)等介质，均可和Ang Ⅱ一起作用于VSMC。此外，体外实验表明
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Ang Ⅱ又可直接促进PDGF和转化生长因子-β(TGF-β)等的合成，共同参与血管肥厚和重塑的发生机制。
2.2 其它可能的机制还有：(1)血管紧张素转换酶(ACE)导致缓激肽的灭活：缓激肽是一种扩血管物质，它能促进内皮依赖性舒张因子(EDRF)和NO、PG12释放，共同抑制ASMC增殖，抗血栓形成，抑制血管重塑。已有报道，在预防血管重构中血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)的优点是尚有使缓激肽灭活减少的作用。(2)醛固酮的作用，有报道培哚普利等组织渗透性ACEI，其逆转血管重构可能与抑制血管合成醛固酮有直接关系。(3)纤溶失衡，Ang Ⅱ作用于血管内皮细胞的AT4R，促进细胞分泌纤溶酶原激活物抑制I(PAI-I)增加，而由于ACE使缓解激肽降解，从而使纤溶系统中的另一重要物质即内皮细胞产生的纤溶酶原激活物(包括尿激酶和组织型纤溶酶原激活物)减少，因此纤溶系统平衡失调。研究发现，高血压病腔隙性梗死患者存在纤溶系统平衡失调状态，PAI-I水平明显升高。局部BAS活性增加可能会进一步加重纤溶失衡，导致脑小血管病变而发生腔隙性梗死。
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3 从外周血细胞检查间接反映部分组织RAS状态
对人体局部组织如对脑部血管组织RAS进行研究具有一定的局限性。因此从外周血检测中找出能较好反映局部组织RAS变化的物质对研究腔隙性梗死与局部RAS的关系将会有所帮助。临床研究发现，周围血Ang Ⅱ浓度受多种因素干扰(如运动、精神应激状态等)，不能精确地反映血管局部RAS活性程度。有报道“血小板AT1mRNA可反映血管局部平滑肌的AT1表达”。虽然受体mRNA的改变和受体蛋白质的含量、受体密度之间并不呈完全同步关系，但已证实，AT1mRNA表达的升高伴随着相应在细胞内Ca2+转运的增强，这提示AT1mRNA的上调诱发了生理反应增强。因此，了解受体基因转录的变化，是揭示受体水平调节改变的重要环节之一，而RT-PCR作为测定组织、细胞mRNA的基础方法也已被广泛应用。有研究测定人血小板AT1mRNA，观察其在服ACEI及AT1R阻滞药后的改变，发现其改变与实验动物肾组织AT1mRNA，ATR密度变化相一致，提示临床上测定人血小板AT1mRNA是一个反映局部组织(包括肾组织，血管组织)AT1R状况的有用指标。值得注意的是，这里只是提出了一个可行的研究方式，如果通过测定人血小板AT1mRNA以观察腔隙性梗死患者脑部小血管RAS成分的改变，仍需进一步经动物实验证实血小板AT1mRNA可反映脑小血管局部AT1的表达。
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ACE是RAS中的关键酶，它促进了Ang Ⅱ的合成，在多种细胞中可检测出ACEmRNA，如：人体VSMC，单核细胞，U937细胞(一种人体内的类巨噬细胞)等。其中U937呈ACFmRNA高度表达，而新鲜分离的单核白细胞最初无表达，只在培养4天后才达到U937的8%。平滑肌细胞表达ACEmRNA则是培养后单核细胞的9倍，但仍少于U937的30%。为分离单核细胞和淋巴细胞，直接进行总白细胞的ACEmRNA测定亦是实验室常用方法。流行病学及临床研究还发现，白细胞与脑血管病的血管结构损伤密切相关，检测RAS成分在白细胞上的表达亦有可能反映其在局部血管组织中的改变。
血管紧张素原是Ang Ⅱ的惟一前体，主要在肝细胞合成，最近研究表明白细胞也能合成血管紧张素原。有实验显示，白细胞的血管紧张素原mRNA量远低于肝细胞。这种极微量mRNA的检测需抽提较多血量并联合印迹杂交或掺人同位素法，大大增加了技术难度。
4 各种阻断RAS药物在治疗腔隙性梗死中的地位
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4.1 肾素抑制药：分为4类：肾素抗体，肾素前体片段类似物，修饰血管紧张素原，血管紧张素原类似物。目前研究较多的为血管紧张素原类似物，主要有依那吉仑(Enalkiren)、占吉仑(Zankiren)、瑞米吉仑(Remikiren)等，其中瑞米吉仑在国外已进入Ⅱ期临床试验阶段。它们都通过阻滞肾素与血管紧张素原结合，使Ang Ⅰ产生减少，以致Ang Ⅱ产生也相应减少。因此，肾素抑制药可有效地发挥抑制RAS，减少外周血管阻力，减轻水、钠储留，降低动脉血压等作用。它对于血管重塑的逆转，预防卒中的复发的作用仍待进一步研究。
4.2 ACEI：ACEI对血管的保护作用主要是通过对组织中ACE的抑制并作用于激肽-激肽释放酶系统来实现的。ACE抑制局部Ang Ⅱ的生成，致心脏和血管中AT1表达下降，局部醛固酮生成减少；可减少局部缓激肽降解，使其局部浓度增加，从而逆转血管重塑，改善脑血流。
4.3 Ang Ⅱ受体阻滞药：目前主要指Ⅰ型受体阻滞药。它在受体水平直接拮抗Ang Ⅱ受体。应用ACEI后，Ang Ⅱ水平下降，不单对AT1R刺激减少，对AT2R刺激也减少。与之不同的是，AT1R阻滞药阻断了AT1R，消除了对肾素产生和释放的抑制作用，故用药后外周及组织Ang Ⅱ含量明显升高，可激活AT2R发挥其降压和抑制细胞增殖的良性作用，似乎更有优势。这一双重调节效应的最终结果是使血管舒张，外周阻力降低，还抑制血管平滑肌生长和逆转血管重塑。从国内外研究看，局部RAS异常在脑小血管疾病发病机制中的作用已越来越受到重视，而腔隙性梗死作为一个严重的老龄化社会问题更将成为关注的焦点，探讨腔隙性梗死与RAS的关系对早期预防及防止复发意义重大。
收稿日期：2007-04-02, 百拇医药(李桃英 苏爱民)