二甲双胍治疗非酒精性脂肪肝病的研究进展(1)
文章编号：1009-5519(2008)03-0360-03 中图分类号：R5 文献标识码：A
随着生活方式以及饮食结构等调整，脂肪肝已经成为许多国家正面临的一个新的健康问题。欧美国家脂肪肝的发病率已从上世纪80年代的10%上升到目前的20%[1]。脂肪肝在以前曾被认为是良性疾病，但是越来越多的研究表明脂肪肝可以进一步发展为肝硬化，分别有报道称酒精性脂肪肝病(AFLD)、酒精性脂肪肝炎(NASH)，有逐步从单纯性脂肪肝进展为脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化、甚至原发性肝癌的趋势[2，3]。故脂肪肝，特别是非酒精性脂肪肝病(NAFLD)目前日益引起人们的注意。
针对NAFLD的治疗，目前尚无明确而有效的手段。近年来，很多研究人员将二甲双胍试用于NAFLD的治疗，取得了一些令人兴奋的成效。现将研究进展作一综述。
1 非酒精性脂肪肝的发病机制
, 百拇医药
虽然NAFLD的发病机制尚无完全清楚，但Day等[4]提出了著名的“二次打击”学说已为广泛接受，根据其学说认为NAFLD的发病机制中以下因素可能占有重要地位，如：胰岛素抵抗、氧应激以及脂质过氧化等。
1.1 胰岛素抵抗(IR)：IR时，胰岛素抑制脂肪组织分解作用减弱，导致脂肪分解增加，释放游离脂肪酸(free fatty acid，FFA)增多，致使循环中FFA增加，增多的FFA又可通过抑制胰岛素的信号转导并减少胰岛素的清除，而加重胰岛素抵抗，形成恶性循环。而且IR时脂肪酸从内脏组织动员远远多于皮下脂肪，FFA可直接由门静脉排至肝脏，引起肝细胞内堆积过多的FFA。另一方面，高胰岛素血症能增加糖降解而增加脂肪酸的合成，又可减少APO-100合成，这些代谢改变均可致脂类物质合成增多，在肝脏蓄积引起脂肪肝。
与此同时，FFA具有肝细胞毒性，其可以影响肝细胞的线粒体，引起线粒体肿胀和通透性增加，最后引起肝细胞变性坏死以及炎症浸润甚至肝细胞的凋亡。而且FFA中的不饱和脂肪酸还可通过加强脂质过氧化反应损伤肝细胞。而且FFA可与某些细胞因子如TNF-α等相互作用，导致生物膜损伤，从而诱发脂肪性肝炎。
, 百拇医药
1.2 氧应激和脂质过氧化反应：氧应激状态指来自分子的游离基或活性氧种类(reactive oxygen species，ROS)产生及其代谢物平衡被打破或解毒功能下降，即促氧化物与抗氧化物之间的动态平衡失调均可发生氧应激，氧应激的直接作用是引起细胞内ATP衰竭和谷胱甘肽水平下降等一系列改变，最终导致肝细胞死亡。除直接造成肝损伤外，另一重要发病机制是通过脂质过氧化反应，引起脂质过氧化为氧应激增强后发生的ROS氧化生物膜，ROS与膜磷脂的多不饱和脂肪酸起过氧化反应或脂质过氧化物，过氧化脂质不仅使内源性ROS增加、毒性增加，且可抑制抗氧化等，增加外源性过氧化物毒害的敏感性，从而导致肝损害及脂肪肝。
1.3 细胞因子：各种因子在脂肪肝发生过程中亦起到重要作用。国内外多项表明NAFLD患者多存在瘦素水平升高以及瘦素抵抗等，提示瘦素、瘦素抵抗可能参与NAFLD的发生发展过程；TNF-α作为一种细胞因子，在正常情况下主要是由脂肪组织产生，其血清水平与机体脂肪细胞有关，目前认为TNF-α可以通过多个方面在NAFLD中发挥作用，如Hotamisligil等[5]认为TNF-α通过抑制胰岛素受体酪氨酸激酶活性改变IRS功能、减弱胰岛素受体信号而诱导IR；而Castro等[6]发现，TNF-α可促进脂肪细胞分解和FFA释放，虽然可能TNF-α基因的促进区不同而导致脂肪组织的脂解程度不同。通过促进IR以及FFA释放，加强葡萄糖毒性以及脂毒性造成肝脏损伤。
, http://www.100md.com
另外，有研究表明一些如铁超载以及遗传因素等也参与NAFLD的发生发展。
2 二甲双胍治疗NAFLD
盐酸二甲双胍是治疗糖尿病的双胍类降糖药，目前，二甲双胍已被认为是胰岛素增敏剂之一，它可通过降低食物吸收以及糖原异生、促进组织摄取葡萄糖等降低血糖，并能改善胰岛素抵抗。与胰岛素和磺脲类降糖药相比，它对超重糖尿病患者可强化血糖控制，且不增加低血糖的发生，也不增加体重，还可降低大小血管并发症的发生率。其不良反应主要是食欲下降、恶心、腹部不适、腹泻等，无机生命的主要是乳酸中毒，但其发生率十分少见。
2.1 二甲双胍治疗NAFLD的作用点：二甲双胍主要是通过对肝脏、骨骼肌的作用改善IR，并且二甲双胍最大的作用部位是在肝脏，通过提高胰岛素受体IR 酪氨酸激酶活性，减少肝糖产生[7]， 显著增加胰岛素敏感性。而在肌肉，二甲双胍增加IR的数量、亲和力和IR 酪氨酸激酶的活性，促进GLUT4基因表达，改善肌肉糖原合成，提高胰岛素敏感性20%～30%。还增加胰岛素从毛细血管到组织的转运，促进胰岛素在组织中发挥作用，改善IR。
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另外二甲双胍减少10%～30% FFA氧化，降低10%～15%血TG和LDL 水平[8]。NAFLD患者FFA 增高，促进肝糖产生，导致胰岛素抵抗；脂肪酸氧化增加，氧化产物乙酰辅酶A 和柠檬酸能抑制糖酵解途径的关键酶。通过降低FFA，二甲双胍改善胰岛素敏感性，改善脂肪肝的病理状态，同时恢复β细胞胰岛素分泌。
NAFLD典型的血脂紊乱表现为高TG( VLDL 增加)、低HDL、高LDL血症。二甲双胍可改善IR患者的脂代谢， 降低FFA和组织酸性氧化产物水平，降低TG、TC 和LDL 水平， 维持或升高HDL，还可通过降低血糖来减轻氧化压力并减少脂质氧化。
但在临床上，几项小样本试验认为二甲双胍是改善一些生化指标，但远期疗效尚不明确。Uygun等[9]将36例随机分成治疗组以及对照组，分别给予饮食治疗以及饮食加二甲双胍治疗(850 mg，2次/日)。经6个月的临床观察后，发现两组之间尽管肝组织学变化差异无显著性，但在ALT、AST、胰岛素和C肽水平明显降低。Nair等[10]进行了一项前瞻性开放性试验，应用二甲双胍20 mg/(kg·d)，疗程48周。发现患者的转氨酶仅在治疗3个月末显著降低，但在治疗6个月及1年时降低的转氨酶又逐渐恢复至治疗前的水平，二甲双胍的长期疗效受到质疑。针对于此，有必要进行大样本前瞻性研究以明确二甲双胍治疗NAFLD的近期以及远期疗效，甚至进行组织学的评价。有消息称美国国立卫生院对这个问题启动了2个大规模的临床研究(PIVENS和 TONIC)。
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另外，国内陈世清等[11]亦经研究表明，二甲双胍可以明显降低腹部内脏脂肪和肝脏的TG、FFA、TNF-α等，特别是TNF-α；许多研究显示它是介导肝损伤的主要因子，其在多方面参与胰岛素抵抗，在NAFLD的发生、发展中发挥重要作用。
Yong-Woon Kim等[12]的研究二甲双胍能够提高瘦素在高脂喂养大鼠的降低食欲以及体重的作用，并能改善瘦素的敏感性，同时他认为二甲双胍和瘦素联用对于纠正肥胖是很有帮助的，而后者与NAFLD的发生密切相关。国内有学者认为肥胖是NAFLD的主要危险因子之一[13]。
2.2 药物安全问题：当然，如同其它许多药物药物一样，不良反应一直限制二甲双胍在以上领域的应用。一般而言，二甲双胍的不良反应多表现为消化道症状，约20%患者在用药初期，特别是空腹服药者多见，如：恶心、呕吐、厌食、口腔金属味、腹痛、腹泻等。这些可能与二甲双胍在消化道黏膜产生刺激有关。而二甲双胍的严重并发症乳酸中毒发生率却十分罕见，有资料[14]显示：早期法国、瑞典、瑞士的数据显示每年每10万例有1～15例发生乳酸中毒。, http://www.100md.com(陈志平 张志坚)
随着生活方式以及饮食结构等调整，脂肪肝已经成为许多国家正面临的一个新的健康问题。欧美国家脂肪肝的发病率已从上世纪80年代的10%上升到目前的20%[1]。脂肪肝在以前曾被认为是良性疾病，但是越来越多的研究表明脂肪肝可以进一步发展为肝硬化，分别有报道称酒精性脂肪肝病(AFLD)、酒精性脂肪肝炎(NASH)，有逐步从单纯性脂肪肝进展为脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化、甚至原发性肝癌的趋势[2，3]。故脂肪肝，特别是非酒精性脂肪肝病(NAFLD)目前日益引起人们的注意。
针对NAFLD的治疗，目前尚无明确而有效的手段。近年来，很多研究人员将二甲双胍试用于NAFLD的治疗，取得了一些令人兴奋的成效。现将研究进展作一综述。
1 非酒精性脂肪肝的发病机制
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虽然NAFLD的发病机制尚无完全清楚，但Day等[4]提出了著名的“二次打击”学说已为广泛接受，根据其学说认为NAFLD的发病机制中以下因素可能占有重要地位，如：胰岛素抵抗、氧应激以及脂质过氧化等。
1.1 胰岛素抵抗(IR)：IR时，胰岛素抑制脂肪组织分解作用减弱，导致脂肪分解增加，释放游离脂肪酸(free fatty acid，FFA)增多，致使循环中FFA增加，增多的FFA又可通过抑制胰岛素的信号转导并减少胰岛素的清除，而加重胰岛素抵抗，形成恶性循环。而且IR时脂肪酸从内脏组织动员远远多于皮下脂肪，FFA可直接由门静脉排至肝脏，引起肝细胞内堆积过多的FFA。另一方面，高胰岛素血症能增加糖降解而增加脂肪酸的合成，又可减少APO-100合成，这些代谢改变均可致脂类物质合成增多，在肝脏蓄积引起脂肪肝。
与此同时，FFA具有肝细胞毒性，其可以影响肝细胞的线粒体，引起线粒体肿胀和通透性增加，最后引起肝细胞变性坏死以及炎症浸润甚至肝细胞的凋亡。而且FFA中的不饱和脂肪酸还可通过加强脂质过氧化反应损伤肝细胞。而且FFA可与某些细胞因子如TNF-α等相互作用，导致生物膜损伤，从而诱发脂肪性肝炎。
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1.2 氧应激和脂质过氧化反应：氧应激状态指来自分子的游离基或活性氧种类(reactive oxygen species，ROS)产生及其代谢物平衡被打破或解毒功能下降，即促氧化物与抗氧化物之间的动态平衡失调均可发生氧应激，氧应激的直接作用是引起细胞内ATP衰竭和谷胱甘肽水平下降等一系列改变，最终导致肝细胞死亡。除直接造成肝损伤外，另一重要发病机制是通过脂质过氧化反应，引起脂质过氧化为氧应激增强后发生的ROS氧化生物膜，ROS与膜磷脂的多不饱和脂肪酸起过氧化反应或脂质过氧化物，过氧化脂质不仅使内源性ROS增加、毒性增加，且可抑制抗氧化等，增加外源性过氧化物毒害的敏感性，从而导致肝损害及脂肪肝。
1.3 细胞因子：各种因子在脂肪肝发生过程中亦起到重要作用。国内外多项表明NAFLD患者多存在瘦素水平升高以及瘦素抵抗等，提示瘦素、瘦素抵抗可能参与NAFLD的发生发展过程；TNF-α作为一种细胞因子，在正常情况下主要是由脂肪组织产生，其血清水平与机体脂肪细胞有关，目前认为TNF-α可以通过多个方面在NAFLD中发挥作用，如Hotamisligil等[5]认为TNF-α通过抑制胰岛素受体酪氨酸激酶活性改变IRS功能、减弱胰岛素受体信号而诱导IR；而Castro等[6]发现，TNF-α可促进脂肪细胞分解和FFA释放，虽然可能TNF-α基因的促进区不同而导致脂肪组织的脂解程度不同。通过促进IR以及FFA释放，加强葡萄糖毒性以及脂毒性造成肝脏损伤。
, http://www.100md.com
另外，有研究表明一些如铁超载以及遗传因素等也参与NAFLD的发生发展。
2 二甲双胍治疗NAFLD
盐酸二甲双胍是治疗糖尿病的双胍类降糖药，目前，二甲双胍已被认为是胰岛素增敏剂之一，它可通过降低食物吸收以及糖原异生、促进组织摄取葡萄糖等降低血糖，并能改善胰岛素抵抗。与胰岛素和磺脲类降糖药相比，它对超重糖尿病患者可强化血糖控制，且不增加低血糖的发生，也不增加体重，还可降低大小血管并发症的发生率。其不良反应主要是食欲下降、恶心、腹部不适、腹泻等，无机生命的主要是乳酸中毒，但其发生率十分少见。
2.1 二甲双胍治疗NAFLD的作用点：二甲双胍主要是通过对肝脏、骨骼肌的作用改善IR，并且二甲双胍最大的作用部位是在肝脏，通过提高胰岛素受体IR 酪氨酸激酶活性，减少肝糖产生[7]， 显著增加胰岛素敏感性。而在肌肉，二甲双胍增加IR的数量、亲和力和IR 酪氨酸激酶的活性，促进GLUT4基因表达，改善肌肉糖原合成，提高胰岛素敏感性20%～30%。还增加胰岛素从毛细血管到组织的转运，促进胰岛素在组织中发挥作用，改善IR。
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另外二甲双胍减少10%～30% FFA氧化，降低10%～15%血TG和LDL 水平[8]。NAFLD患者FFA 增高，促进肝糖产生，导致胰岛素抵抗；脂肪酸氧化增加，氧化产物乙酰辅酶A 和柠檬酸能抑制糖酵解途径的关键酶。通过降低FFA，二甲双胍改善胰岛素敏感性，改善脂肪肝的病理状态，同时恢复β细胞胰岛素分泌。
NAFLD典型的血脂紊乱表现为高TG( VLDL 增加)、低HDL、高LDL血症。二甲双胍可改善IR患者的脂代谢， 降低FFA和组织酸性氧化产物水平，降低TG、TC 和LDL 水平， 维持或升高HDL，还可通过降低血糖来减轻氧化压力并减少脂质氧化。
但在临床上，几项小样本试验认为二甲双胍是改善一些生化指标，但远期疗效尚不明确。Uygun等[9]将36例随机分成治疗组以及对照组，分别给予饮食治疗以及饮食加二甲双胍治疗(850 mg，2次/日)。经6个月的临床观察后，发现两组之间尽管肝组织学变化差异无显著性，但在ALT、AST、胰岛素和C肽水平明显降低。Nair等[10]进行了一项前瞻性开放性试验，应用二甲双胍20 mg/(kg·d)，疗程48周。发现患者的转氨酶仅在治疗3个月末显著降低，但在治疗6个月及1年时降低的转氨酶又逐渐恢复至治疗前的水平，二甲双胍的长期疗效受到质疑。针对于此，有必要进行大样本前瞻性研究以明确二甲双胍治疗NAFLD的近期以及远期疗效，甚至进行组织学的评价。有消息称美国国立卫生院对这个问题启动了2个大规模的临床研究(PIVENS和 TONIC)。
, 百拇医药
另外，国内陈世清等[11]亦经研究表明，二甲双胍可以明显降低腹部内脏脂肪和肝脏的TG、FFA、TNF-α等，特别是TNF-α；许多研究显示它是介导肝损伤的主要因子，其在多方面参与胰岛素抵抗，在NAFLD的发生、发展中发挥重要作用。
Yong-Woon Kim等[12]的研究二甲双胍能够提高瘦素在高脂喂养大鼠的降低食欲以及体重的作用，并能改善瘦素的敏感性，同时他认为二甲双胍和瘦素联用对于纠正肥胖是很有帮助的，而后者与NAFLD的发生密切相关。国内有学者认为肥胖是NAFLD的主要危险因子之一[13]。
2.2 药物安全问题：当然，如同其它许多药物药物一样，不良反应一直限制二甲双胍在以上领域的应用。一般而言，二甲双胍的不良反应多表现为消化道症状，约20%患者在用药初期，特别是空腹服药者多见，如：恶心、呕吐、厌食、口腔金属味、腹痛、腹泻等。这些可能与二甲双胍在消化道黏膜产生刺激有关。而二甲双胍的严重并发症乳酸中毒发生率却十分罕见，有资料[14]显示：早期法国、瑞典、瑞士的数据显示每年每10万例有1～15例发生乳酸中毒。, http://www.100md.com(陈志平 张志坚)