癫痫的药物治疗进展(1)
文章编号：1009-5519(2008)04-0540-02 中图分类号：R5 文献标识码：A
癫痫是以脑神经元异常放电引起反复痫性发作为特征的短暂脑功能失调综合征，是一种常见病、多发病。癫痫的患病率在发达国家、经济转轨国家、发展中国家和不发达国家分别为5.0‰、6.1‰、7.2‰、11.2‰，估计全球有约5 000万癫痫患者[1]。国内的癫痫流行病学调查表明：我国癫痫的发病率约23/10万/年左右，而患病率为3.5‰~4.8‰，其中用药物不能控制的顽固性癫痫约占20%左右[2]。癫痫给患者个人、家庭和社会都造成了很大危害和影响。因此癫痫的治疗引起了社会广泛关注。癫痫的治疗包括药物治疗、手术治疗、物理治疗和心理治疗等多种方法，其中药物治疗是目前最常用，最重要的手段，其应用也是最为复杂的。近年来，癫痫的药物治疗取得了较快发展，现将其治疗进展综述如下。
1 常用抗癫痫药物
抗癫痫药分为传统抗癫痫药和新型抗癫痫药，习惯上把90年代之前上市的称作传统抗癫痫药，把近10年上市的称作新型抗癫痫药。传统抗癫痫药主要包括苯妥英钠、苯巴比妥、丙戊酸钠、卡马西平、乙虎胺、扑米酮、地西泮、氯硝西泮等。新型抗癫痫药主要有加巴喷丁、拉莫三嗪、奥卡西平、托吡酯、左乙拉西坦、氨己烯酸、噻加宾、非尔氨酯、唑尼沙胺、普加巴林等。新一代抗癫痫药疗效与传统抗癫痫药相当，但它们具有较好的药代动力学特点，不良反应较少，特别是药物间相互影响少，因此在药物联合应用时限制也较少[3]。新型的抗痫药为一部分传统抗痫药难以控制的癫痫患者带来了曙光。目前在我国上市的新型抗痫药有托吡酯、拉莫三秦及奥卡西平。
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2 抗癫痫药的合理应用
2.1 应用抗痫药的前提：在应用抗痫药治疗癫痫之前必须明确三个问题：(1)患者是否为真正的癫痫患者。(2)患者癫痫的所属类型。(3)还要明确引起患者癫痫的原因。只有明确了这三个问题才能对患者采取正确的治疗。一些久治不逾甚至病情不断发展的“癫痫”患者有些最终被发现为非痫的假性发作患者，也有些是因为对癫痫的发作类型没有做出正确的诊断所致。
2.2 应用抗痫药的时机：患者被确诊为癫痫后何时开始抗癫痫的治疗也是个不容忽视的问题。我们要衡量好癫痫发作本身与长期使用抗痫药对患者造成的影响孰轻孰重的问题。 抗痫治疗的开始要考虑许多因素，一般来讲主要遵循如下原则[4]：(1)1年内只有1次发作，但初次发作时无确切诱因，发作间期头皮脑电图存在明确痫性放电，应考虑及时治疗；(2)1年内有2次及以上发作次数者，即使未发现病因，即应开始抗癫痫治疗。(3)抗癫痫药长期应用的潜在不良反应也是决定开始治疗的时间和选药的重要因素。(4)患者的职业、所处环境、心理因素，是否从事特殊的高危工作，是否计划怀孕等个人因素，以及患者和家属的依从性也是决定开始治疗的重要条件。(5)发作较轻及发作极为稀少，不影响患者日常生活者不一定需要治疗。
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2.3 抗癫痫药的应用原则
2.3.1 单药治疗：长期以来，单药治疗作为癫痫药物治疗的主要方法，主要有以下几方面的原因[5，6]。首先，抗痫药有较好的疗效，试验证明[7]大约60%新诊断为癫痫的患者在接受抗癫痫药单药治疗后达到痊愈，同时不伴有不可耐受的不良反应。其次，单一治疗不良反应较联合用药时要小。再次，单一治疗服药较方便，价格较低廉，患者顺应性好，能坚持长期用药。
2.3.2 联合用药：虽然单药治疗有较多的益处，但有时单一药物无法达到较理想的治疗效果，这时就需要联合应用另一种药物。对于有多种类型的发作也要考虑联合用药。联用药物一般要求有不同于目前药物的作用机制及药代动力学，且要求二药不良反应不会叠加。药物联用时一般采用一种传统抗痫药和一种新型抗痫药联合应用。一般情况下联用药物不宜超过3种。列为对难治性部分发作型癫痫常用的联合用药方案[8]：(1)卡马西平/苯妥英钠+丙戊酸钠/加巴喷丁/托吡酯；(2)丙戊酸钠+拉莫三嗪/噻加宾；(3)拉莫三嗪+丙戊酸钠/托吡酯/噻加宾；(4)丙戊酸钠/拉莫三嗪+托吡酯；(5)卡马西平/加巴喷丁+噻加宾。
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2.3.3 换药原则：患者经过一段时间的规范治疗，且血药浓度达到了目标范围但疗效不佳，则可考虑换药。换药时要遵循一定的原则，换药不当则可加重发作，甚至诱发癫痫持续状态。换药时要遵循的原则为：换药时切忌骤然停用原药，需在加用的药物达到稳态血药浓度后，再递减原药。原药逐步减量至停药至少需10~15天，不宜一增一减同时进行。若患者对某种抗癫痫药物产生了严重的不良反应，则应立即停药。此时可使用地西泮作为撤换期的替代药物，以免因原药血浓度急剧下降，导致癫痫发作次数增加[9]。
2.3.4 停药原则：当患者的癫痫发作完全控制2~5年，且脑电图正常，可考虑逐步停药。停药过程中要密切观察患者状态，且要定期复查脑电图。若始终无临床发作，且脑电图亦正常，则可继续减量，直至全部停用，该过程一般需要1年左右。若减量过程中或停药后又有癫痫发作，则要重新开始抗癫痫治疗。
2.4 抗癫痫药的合理选择：癫痫的种类复杂，不同类型的癫痫要用不同的抗痫药进行治疗，选药不当则疗效较差，甚至加重病情。抗痫药的选择主要是根据癫痫的发作类型，癫痫的病因及患者的具体情况选择药物。不同的发作类型都有其首选药物，如强直-阵挛发作首选苯妥英钠；失神发作首选乙虎胺、丙戊酸钠；复杂部分性发作首选卡马西平；癫痫持续状态首选地西泮。
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2.5 抗癫痫药的不良反应的处理：一直以来，抗痫药的不良反应都备受关注，它给患者的健康造成了很大影响，而且往往会影响患者的坚持用药。抗痫药的不良反应主要包括急性不良反应和慢性不良反应。其中急性不良反应中的剂量相关性不良反应多见，表现为胃肠道症状、体重改变、头晕、共济失调、嗜睡、精神症状等。而皮肤反应、造血系统、肝脏、肾脏、神经系统的不良反应为宿主依赖性的，与剂量无关。慢性不良反应主要表现为认知功能障碍、周围神经病、骨髓与肝损害、叶酸缺乏等症状。此外还有药物的致畸、致癌作用，为宿主依赖性。其中一些较轻的不良反应不需停药，但若发生较严重的不良反应如造血功能抑制或严重的认知功能障碍等，或影响患者心理和社会生活，例如女性患者的齿龈增生、多毛症、体重增加等则应考虑停药或换药[10]。新型抗痫药的不良反应较传统抗痫药少，但也不能忽视其不良反应。如氨己烯酸可引起不可逆的视野缺损[11]。 托吡酯可能引起急性眼部症状， 包括视敏度减退、近视和眼内压增加[12]。
3 当前抗癫痫药的缺陷与不足
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虽然当前用于临床的抗痫药能使80%左右的患者病情得到控制，70%左右的患者病情得到完全缓解[13]，但是往往仅是对痫性发作的抑制，而并不能防止癫痫灶的形成，不能影响癫痫的自然进程[14]。而且还有一部分患者利用当前抗痫药尚不能得到有效控制。部分原因可能为用于研发抗痫药的动物模型陈旧，不能筛选出有新的作用机制的抗痫药[15]。而且多数抗癫痫药不良反应较大，服药时间较长，价格昂贵，给患者带来了较大的负担。
参考文献：
[1] International League Against Epilepsy.ILAE commission report.The epidemiology of the epilepsies：future directions[J].Epilepsies，1997，38(5)：614., 百拇医药(程记伟 白 宇)
癫痫是以脑神经元异常放电引起反复痫性发作为特征的短暂脑功能失调综合征，是一种常见病、多发病。癫痫的患病率在发达国家、经济转轨国家、发展中国家和不发达国家分别为5.0‰、6.1‰、7.2‰、11.2‰，估计全球有约5 000万癫痫患者[1]。国内的癫痫流行病学调查表明：我国癫痫的发病率约23/10万/年左右，而患病率为3.5‰~4.8‰，其中用药物不能控制的顽固性癫痫约占20%左右[2]。癫痫给患者个人、家庭和社会都造成了很大危害和影响。因此癫痫的治疗引起了社会广泛关注。癫痫的治疗包括药物治疗、手术治疗、物理治疗和心理治疗等多种方法，其中药物治疗是目前最常用，最重要的手段，其应用也是最为复杂的。近年来，癫痫的药物治疗取得了较快发展，现将其治疗进展综述如下。
1 常用抗癫痫药物
抗癫痫药分为传统抗癫痫药和新型抗癫痫药，习惯上把90年代之前上市的称作传统抗癫痫药，把近10年上市的称作新型抗癫痫药。传统抗癫痫药主要包括苯妥英钠、苯巴比妥、丙戊酸钠、卡马西平、乙虎胺、扑米酮、地西泮、氯硝西泮等。新型抗癫痫药主要有加巴喷丁、拉莫三嗪、奥卡西平、托吡酯、左乙拉西坦、氨己烯酸、噻加宾、非尔氨酯、唑尼沙胺、普加巴林等。新一代抗癫痫药疗效与传统抗癫痫药相当，但它们具有较好的药代动力学特点，不良反应较少，特别是药物间相互影响少，因此在药物联合应用时限制也较少[3]。新型的抗痫药为一部分传统抗痫药难以控制的癫痫患者带来了曙光。目前在我国上市的新型抗痫药有托吡酯、拉莫三秦及奥卡西平。
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2 抗癫痫药的合理应用
2.1 应用抗痫药的前提：在应用抗痫药治疗癫痫之前必须明确三个问题：(1)患者是否为真正的癫痫患者。(2)患者癫痫的所属类型。(3)还要明确引起患者癫痫的原因。只有明确了这三个问题才能对患者采取正确的治疗。一些久治不逾甚至病情不断发展的“癫痫”患者有些最终被发现为非痫的假性发作患者，也有些是因为对癫痫的发作类型没有做出正确的诊断所致。
2.2 应用抗痫药的时机：患者被确诊为癫痫后何时开始抗癫痫的治疗也是个不容忽视的问题。我们要衡量好癫痫发作本身与长期使用抗痫药对患者造成的影响孰轻孰重的问题。 抗痫治疗的开始要考虑许多因素，一般来讲主要遵循如下原则[4]：(1)1年内只有1次发作，但初次发作时无确切诱因，发作间期头皮脑电图存在明确痫性放电，应考虑及时治疗；(2)1年内有2次及以上发作次数者，即使未发现病因，即应开始抗癫痫治疗。(3)抗癫痫药长期应用的潜在不良反应也是决定开始治疗的时间和选药的重要因素。(4)患者的职业、所处环境、心理因素，是否从事特殊的高危工作，是否计划怀孕等个人因素，以及患者和家属的依从性也是决定开始治疗的重要条件。(5)发作较轻及发作极为稀少，不影响患者日常生活者不一定需要治疗。
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2.3 抗癫痫药的应用原则
2.3.1 单药治疗：长期以来，单药治疗作为癫痫药物治疗的主要方法，主要有以下几方面的原因[5，6]。首先，抗痫药有较好的疗效，试验证明[7]大约60%新诊断为癫痫的患者在接受抗癫痫药单药治疗后达到痊愈，同时不伴有不可耐受的不良反应。其次，单一治疗不良反应较联合用药时要小。再次，单一治疗服药较方便，价格较低廉，患者顺应性好，能坚持长期用药。
2.3.2 联合用药：虽然单药治疗有较多的益处，但有时单一药物无法达到较理想的治疗效果，这时就需要联合应用另一种药物。对于有多种类型的发作也要考虑联合用药。联用药物一般要求有不同于目前药物的作用机制及药代动力学，且要求二药不良反应不会叠加。药物联用时一般采用一种传统抗痫药和一种新型抗痫药联合应用。一般情况下联用药物不宜超过3种。列为对难治性部分发作型癫痫常用的联合用药方案[8]：(1)卡马西平/苯妥英钠+丙戊酸钠/加巴喷丁/托吡酯；(2)丙戊酸钠+拉莫三嗪/噻加宾；(3)拉莫三嗪+丙戊酸钠/托吡酯/噻加宾；(4)丙戊酸钠/拉莫三嗪+托吡酯；(5)卡马西平/加巴喷丁+噻加宾。
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2.3.3 换药原则：患者经过一段时间的规范治疗，且血药浓度达到了目标范围但疗效不佳，则可考虑换药。换药时要遵循一定的原则，换药不当则可加重发作，甚至诱发癫痫持续状态。换药时要遵循的原则为：换药时切忌骤然停用原药，需在加用的药物达到稳态血药浓度后，再递减原药。原药逐步减量至停药至少需10~15天，不宜一增一减同时进行。若患者对某种抗癫痫药物产生了严重的不良反应，则应立即停药。此时可使用地西泮作为撤换期的替代药物，以免因原药血浓度急剧下降，导致癫痫发作次数增加[9]。
2.3.4 停药原则：当患者的癫痫发作完全控制2~5年，且脑电图正常，可考虑逐步停药。停药过程中要密切观察患者状态，且要定期复查脑电图。若始终无临床发作，且脑电图亦正常，则可继续减量，直至全部停用，该过程一般需要1年左右。若减量过程中或停药后又有癫痫发作，则要重新开始抗癫痫治疗。
2.4 抗癫痫药的合理选择：癫痫的种类复杂，不同类型的癫痫要用不同的抗痫药进行治疗，选药不当则疗效较差，甚至加重病情。抗痫药的选择主要是根据癫痫的发作类型，癫痫的病因及患者的具体情况选择药物。不同的发作类型都有其首选药物，如强直-阵挛发作首选苯妥英钠；失神发作首选乙虎胺、丙戊酸钠；复杂部分性发作首选卡马西平；癫痫持续状态首选地西泮。
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2.5 抗癫痫药的不良反应的处理：一直以来，抗痫药的不良反应都备受关注，它给患者的健康造成了很大影响，而且往往会影响患者的坚持用药。抗痫药的不良反应主要包括急性不良反应和慢性不良反应。其中急性不良反应中的剂量相关性不良反应多见，表现为胃肠道症状、体重改变、头晕、共济失调、嗜睡、精神症状等。而皮肤反应、造血系统、肝脏、肾脏、神经系统的不良反应为宿主依赖性的，与剂量无关。慢性不良反应主要表现为认知功能障碍、周围神经病、骨髓与肝损害、叶酸缺乏等症状。此外还有药物的致畸、致癌作用，为宿主依赖性。其中一些较轻的不良反应不需停药，但若发生较严重的不良反应如造血功能抑制或严重的认知功能障碍等，或影响患者心理和社会生活，例如女性患者的齿龈增生、多毛症、体重增加等则应考虑停药或换药[10]。新型抗痫药的不良反应较传统抗痫药少，但也不能忽视其不良反应。如氨己烯酸可引起不可逆的视野缺损[11]。 托吡酯可能引起急性眼部症状， 包括视敏度减退、近视和眼内压增加[12]。
3 当前抗癫痫药的缺陷与不足
, http://www.100md.com
虽然当前用于临床的抗痫药能使80%左右的患者病情得到控制，70%左右的患者病情得到完全缓解[13]，但是往往仅是对痫性发作的抑制，而并不能防止癫痫灶的形成，不能影响癫痫的自然进程[14]。而且还有一部分患者利用当前抗痫药尚不能得到有效控制。部分原因可能为用于研发抗痫药的动物模型陈旧，不能筛选出有新的作用机制的抗痫药[15]。而且多数抗癫痫药不良反应较大，服药时间较长，价格昂贵，给患者带来了较大的负担。
参考文献：
[1] International League Against Epilepsy.ILAE commission report.The epidemiology of the epilepsies：future directions[J].Epilepsies，1997，38(5)：614., 百拇医药(程记伟 白 宇)