COX-2、PTEN与胆管癌(1)
文章编号：1009-5519(2008)05-0710-02 中图分类号：R73 文献标识码：A
胆管癌(Cholangiocellular Carcinoma，CCC)被认为是一种难于早期诊断，手术根治率低，预后很差的肿瘤， 占肝胆系统恶性肿瘤的10%～15%。近20年来，无论国外或国内的流行病学资料均表明:该肿瘤的发生率有明显升高。因此，围绕胆管肿瘤特别是胆管癌及相关疾病的诊治与预防问题开展研究工作，将是今后我国胆管外科研究领域长期的努力方向。
1 COX-2与胆管癌
1.1 环氧合酶(COX)：COX是催化花生四烯酸转化为前列腺素的关键酶。它有2种同工酶:COX-1和COX-2。人COX-1基因约22.5kb，位于9q32-33.3，该基因编码599~600个氨基酸；COX-2基因约8.3 kb，由10个外显子和9个内含子构成，位于1q25.2-25.3，该基因编码604个氨基酸。COX-1被认为是“看家基因”，在大多数组织均有表达，参与维持机体正常生理功能，如保护胃黏膜、维持肾脏血流和控制血小板聚集；COX-2被认为是“早期即刻基因”，在正常生理状态下虽然有些组织如脑、肾、妊娠后期的胎盘表达COX-2，但多数组织检测不到，只有当细胞受到某些细胞因子生长因子、炎症介质、促癌剂及一些癌基因产物等刺激才能迅速诱导表达COX-2。 COX-2表达的调控主要是转录的调控，其中启动子及其活性对于转录的调控有重要意义。研究发现COX-2与肿瘤的关系密切，包括(1)许多良性癌前病变和恶性肿瘤中均有COX-2基因的扩增及其蛋白的高表达；(2)催化产生的前列腺素产物可促进正常和肿瘤细胞的增殖和生长，并在介导生长因子和癌基因的促生长作用中起重要作用，而COX-2抑制剂则抑制多种肿瘤细胞的生长；(3)与肿瘤细胞凋亡有关；(4)促进肿瘤血管生成和侵袭。
, 百拇医药
1.2 胆管癌发病的高危因素与COX-2：胆管癌高危因素主要包括：原发性硬化性胆管炎、肝胆管结石、先天性胆管扩张症、胰胆管合流异常，寄生虫感染、慢性炎症性肠病等。胆管癌变的过程涉及慢性胆管炎症，胆汁淤积，结石机械刺激，胆管上皮异常增生、癌基因抑癌基因的激活、端粒酶异常表达等。COX-2参与许多炎症过程的发生、发展，是引起炎症中PGs释放增加的主要同工酶，COX-2蛋白的高表达和诱导产生的炎症因子可以修改或改变胆管上皮细胞DNA碱基，导致DNA损伤并可能通过上述机制促胆管癌变和浸润生长。
1.3 COX-2在胆管癌中的表达及作用：多项研究慢性胆管炎及胆管肿瘤组织存在COX-2过表达，提示在肝内胆管结石、慢性胆管炎病例中，COX-2可能致上皮恶变及肿瘤发展起作用。Chariyalertsak等[1]对24例胆管癌组织进行免疫组化染色检测后发现，24例胆管癌中22例COX-2呈过表达，而仅有30%的正常胆管上皮细胞有COX-2的微弱表达。Wu等[2]研究显示COX-2在人胆管癌细胞中的表达上调。Haya等[3]研究发现炎症因子诱导胆管癌细胞系COX-2表达，Kim等[4]的研究 COX-2在不同大小，不同分化程度的胆管癌中的阳性率差异不显著，与肿瘤的大小、分化无关。而参与胆管癌的发生机制主要考虑:抑制细胞凋亡、影响细胞信号传递系统、促进炎症因子分泌、促进肿瘤血管形成等。HanC等[5]发现COX-2过表达胆管癌细胞中PGE2产物增强细胞活性，COX-2反义缺失使PGE2功能降低抑制生长，PGE2增加胆管癌细胞生长，认为对胆管癌细胞的生长控制有直接作用。
, 百拇医药
1.4 COX-2选择性抑制剂(Coxibs)对胆管癌的作用：流行病学、动物实验和临床研究发现非甾体消炎药(NSAIDs)能显著降低各种肿瘤发生的风险[6]。大量的临床研究证实了Coxibs对结直肠癌的化学预防作用，在服用COX-2抑制剂的人群中，结肠癌的发生率显著低于未服COX-2抑制剂的人群，Wu T等[7]研究发现用COX-2抑制剂阻滞IL-6和HGF诱导PG合成，减少胆管癌细胞增长。Coxibs主要通过抗血管生成和促进细胞凋亡等机制阻止肿瘤生长。动物实验证明Coxibs能增强化疗、放疗和激素治疗的抗癌效果。有报道Coxibs(塞来昔布、尼美舒利)抑制胆管癌细胞增殖，诱导调亡，并可能成剂量相关，可以大胆预测在未来的研究，COX-2选择性抑制剂可能用于胆管癌的化学预防和治疗。
2 PTEN与胆管癌
2.1 第十号染色体同源缺失性磷酸酶一张力蛋白基因PTEN(Phosphatase and tensin honology deleted on chromosome ten，PTEN)：PTEN也称多发性进展期癌症突变蛋白(mutated in multiple advanced oancel-s，MMAC1)或TGF-β调节的上皮细胞富含的磷酸酶(Iegulat.and epithelial cell enriched phosphatase，TEP1)。1997年，国际上3个研究小组分别报道并统一命名了1个定位第10q23染色体上的肿瘤抑制基因[8]，是继p53之后的一种新发现的抑癌基因，也是迄今发现的第一个具有磷酸酶活性的抑癌基因。PTEN位于染色体10q23.3，全长约200 kb，含有9个外显子和8个内含子， 它包括N端磷酸酶结构域、C2结构域和C端尾区，其cDNA含开放阅读框架，编码由403个氨基酸残基组成的蛋白质，并有N端PIP2结合膜体和C端PDZ结合膜体。PTEN作为第一个具有磷酸酶活性的抑癌基因及其独特的作用倍受关注，对PTEN基因功能研究提示，PTEN具有磷酸酰肌醇3，4，5-三磷酸(PIP3)和磷酸质酶(PTP)活性， 能使PIP3去磷酸化而抑制PIP3/Akt(PKB)信号传导途径， 进而影响细胞分化。研究发现[9]PTEN在许多疾病如错构瘤综合征( Cowden syndrome)、神经胶质瘤，子宫内膜癌、前列腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、黑色素瘤、肺癌、肾癌、肝癌、膀胱癌、消化道肿瘤等肿瘤中有突变或缺失。其对肿瘤的作用有：(1)抑制细胞增殖，诱导凋亡；(2)抑制细胞迁移、铺展和局部黏附；(3)参与胚胎的正常发育；(4)抑制血管的生成等。PTEN基因因此被称为“后P53时代的突变最多的肿瘤抑制基因”[10]。
2.2 PTEN在胆管癌的表达和作用：PTEN是新近研究较多的抑癌基因，但在胆管癌方面涉及不多。GU等[11]应用免疫组化的方法检测43例胆管癌和10例慢性胆管炎组织中PTEN蛋白的表达，发现胆管癌中PTEN表达的阳性率为39.5%(17/43)，明显低于胆管炎组织(100%，P, 百拇医药(刘昌军 周海兰)
胆管癌(Cholangiocellular Carcinoma，CCC)被认为是一种难于早期诊断，手术根治率低，预后很差的肿瘤， 占肝胆系统恶性肿瘤的10%～15%。近20年来，无论国外或国内的流行病学资料均表明:该肿瘤的发生率有明显升高。因此，围绕胆管肿瘤特别是胆管癌及相关疾病的诊治与预防问题开展研究工作，将是今后我国胆管外科研究领域长期的努力方向。
1 COX-2与胆管癌
1.1 环氧合酶(COX)：COX是催化花生四烯酸转化为前列腺素的关键酶。它有2种同工酶:COX-1和COX-2。人COX-1基因约22.5kb，位于9q32-33.3，该基因编码599~600个氨基酸；COX-2基因约8.3 kb，由10个外显子和9个内含子构成，位于1q25.2-25.3，该基因编码604个氨基酸。COX-1被认为是“看家基因”，在大多数组织均有表达，参与维持机体正常生理功能，如保护胃黏膜、维持肾脏血流和控制血小板聚集；COX-2被认为是“早期即刻基因”，在正常生理状态下虽然有些组织如脑、肾、妊娠后期的胎盘表达COX-2，但多数组织检测不到，只有当细胞受到某些细胞因子生长因子、炎症介质、促癌剂及一些癌基因产物等刺激才能迅速诱导表达COX-2。 COX-2表达的调控主要是转录的调控，其中启动子及其活性对于转录的调控有重要意义。研究发现COX-2与肿瘤的关系密切，包括(1)许多良性癌前病变和恶性肿瘤中均有COX-2基因的扩增及其蛋白的高表达；(2)催化产生的前列腺素产物可促进正常和肿瘤细胞的增殖和生长，并在介导生长因子和癌基因的促生长作用中起重要作用，而COX-2抑制剂则抑制多种肿瘤细胞的生长；(3)与肿瘤细胞凋亡有关；(4)促进肿瘤血管生成和侵袭。
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1.2 胆管癌发病的高危因素与COX-2：胆管癌高危因素主要包括：原发性硬化性胆管炎、肝胆管结石、先天性胆管扩张症、胰胆管合流异常，寄生虫感染、慢性炎症性肠病等。胆管癌变的过程涉及慢性胆管炎症，胆汁淤积，结石机械刺激，胆管上皮异常增生、癌基因抑癌基因的激活、端粒酶异常表达等。COX-2参与许多炎症过程的发生、发展，是引起炎症中PGs释放增加的主要同工酶，COX-2蛋白的高表达和诱导产生的炎症因子可以修改或改变胆管上皮细胞DNA碱基，导致DNA损伤并可能通过上述机制促胆管癌变和浸润生长。
1.3 COX-2在胆管癌中的表达及作用：多项研究慢性胆管炎及胆管肿瘤组织存在COX-2过表达，提示在肝内胆管结石、慢性胆管炎病例中，COX-2可能致上皮恶变及肿瘤发展起作用。Chariyalertsak等[1]对24例胆管癌组织进行免疫组化染色检测后发现，24例胆管癌中22例COX-2呈过表达，而仅有30%的正常胆管上皮细胞有COX-2的微弱表达。Wu等[2]研究显示COX-2在人胆管癌细胞中的表达上调。Haya等[3]研究发现炎症因子诱导胆管癌细胞系COX-2表达，Kim等[4]的研究 COX-2在不同大小，不同分化程度的胆管癌中的阳性率差异不显著，与肿瘤的大小、分化无关。而参与胆管癌的发生机制主要考虑:抑制细胞凋亡、影响细胞信号传递系统、促进炎症因子分泌、促进肿瘤血管形成等。HanC等[5]发现COX-2过表达胆管癌细胞中PGE2产物增强细胞活性，COX-2反义缺失使PGE2功能降低抑制生长，PGE2增加胆管癌细胞生长，认为对胆管癌细胞的生长控制有直接作用。
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1.4 COX-2选择性抑制剂(Coxibs)对胆管癌的作用：流行病学、动物实验和临床研究发现非甾体消炎药(NSAIDs)能显著降低各种肿瘤发生的风险[6]。大量的临床研究证实了Coxibs对结直肠癌的化学预防作用，在服用COX-2抑制剂的人群中，结肠癌的发生率显著低于未服COX-2抑制剂的人群，Wu T等[7]研究发现用COX-2抑制剂阻滞IL-6和HGF诱导PG合成，减少胆管癌细胞增长。Coxibs主要通过抗血管生成和促进细胞凋亡等机制阻止肿瘤生长。动物实验证明Coxibs能增强化疗、放疗和激素治疗的抗癌效果。有报道Coxibs(塞来昔布、尼美舒利)抑制胆管癌细胞增殖，诱导调亡，并可能成剂量相关，可以大胆预测在未来的研究，COX-2选择性抑制剂可能用于胆管癌的化学预防和治疗。
2 PTEN与胆管癌
2.1 第十号染色体同源缺失性磷酸酶一张力蛋白基因PTEN(Phosphatase and tensin honology deleted on chromosome ten，PTEN)：PTEN也称多发性进展期癌症突变蛋白(mutated in multiple advanced oancel-s，MMAC1)或TGF-β调节的上皮细胞富含的磷酸酶(Iegulat.and epithelial cell enriched phosphatase，TEP1)。1997年，国际上3个研究小组分别报道并统一命名了1个定位第10q23染色体上的肿瘤抑制基因[8]，是继p53之后的一种新发现的抑癌基因，也是迄今发现的第一个具有磷酸酶活性的抑癌基因。PTEN位于染色体10q23.3，全长约200 kb，含有9个外显子和8个内含子， 它包括N端磷酸酶结构域、C2结构域和C端尾区，其cDNA含开放阅读框架，编码由403个氨基酸残基组成的蛋白质，并有N端PIP2结合膜体和C端PDZ结合膜体。PTEN作为第一个具有磷酸酶活性的抑癌基因及其独特的作用倍受关注，对PTEN基因功能研究提示，PTEN具有磷酸酰肌醇3，4，5-三磷酸(PIP3)和磷酸质酶(PTP)活性， 能使PIP3去磷酸化而抑制PIP3/Akt(PKB)信号传导途径， 进而影响细胞分化。研究发现[9]PTEN在许多疾病如错构瘤综合征( Cowden syndrome)、神经胶质瘤，子宫内膜癌、前列腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、黑色素瘤、肺癌、肾癌、肝癌、膀胱癌、消化道肿瘤等肿瘤中有突变或缺失。其对肿瘤的作用有：(1)抑制细胞增殖，诱导凋亡；(2)抑制细胞迁移、铺展和局部黏附；(3)参与胚胎的正常发育；(4)抑制血管的生成等。PTEN基因因此被称为“后P53时代的突变最多的肿瘤抑制基因”[10]。
2.2 PTEN在胆管癌的表达和作用：PTEN是新近研究较多的抑癌基因，但在胆管癌方面涉及不多。GU等[11]应用免疫组化的方法检测43例胆管癌和10例慢性胆管炎组织中PTEN蛋白的表达，发现胆管癌中PTEN表达的阳性率为39.5%(17/43)，明显低于胆管炎组织(100%，P, 百拇医药(刘昌军 周海兰)