溃疡性结肠炎发病机制研究进展(1)
文章编号：1009-5519(2008)10-1501-02 中图分类号：R5 文献标识码：A
溃疡性结肠炎(ulcerative colitis ，UC)是一种原因不明的肠道慢性非特异性炎症，腹痛、腹泻、黏液便和血便是主要临床症状。UC的发病与多种因素有关，包括免疫因素、遗传因素、感染因素、精神因素、氧自由基、一氧化氮以及环氧化酶。现就UC发病机制研究进展作一综述。
1 免疫因素
免疫因素在UC的病因中发挥重要作用。对免疫易感人群而言， 这些因素可能触发一个连续的慢性免疫过程， 中性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞、T 和B 淋巴细胞、自然杀伤(NK) 细胞等参与了此过程， 这些效应细胞释放的抗体、细胞因子和炎症介质引起组织破坏和炎性病变。
1.1 细胞因子在UC中的作用：大量淋巴细胞、浆细胞、巨噬细胞、中性粒细胞均可在UC 患者的结肠黏膜中检测到[1]。这些免疫细胞可释放多种细胞因子，现已证实细胞因子在局部炎症反应和免疫反应中起重要作用，IL-1，IL-6，IL-8利肿瘤坏死因子(TNF)等促炎症细胞因子是公认的能介导UC发病的细胞因子[2]，而一些具有抗炎作用的细胞因子，如IL-4、IL-10等，在维持肠道正常的免疫功能中起重要作用。如果抗炎与促炎因子的平衡状态被破坏，如促炎因子一方占优势，则导致疾病的发生。UC患者肠黏膜中，单核巨噬细胞能产生大量TNF-?琢和IL-Ib这两种细胞因子具有许多相同的生物活性：如致热作用、促进细胞分解代谢、产生急性反应期蛋白以及使内皮细胞分泌PGl2、PGE2和血小板活化因子等，这将导致炎症面积的扩大以及炎症递质、破坏性酶类、自由基分泌的增加。因此，UC 中导致组织损伤的急性炎症很大程度上是由TNF-?琢和IL-1b的强大生物活性造成的，皮质类同醇激素在转录水平上能阻断IL-6(和IL-1) 的合成，并且可以预防许多其他细胞因子的产生，虽然目前仍不存在某一种有效的单独抑制IL-6 产生的药物，但是皮质类固醇对IL-6及其他细胞因子的有效抑制作用支持了细胞因子在UC 免疫发病机制中的作用[3]。IL-8 是一种主要由中性粒细胞产生的强有力的中性粒细胞趋化因子和活化因子，在中性粒细胞介导的组织损伤中起重要作用，对嗜碱性粒细胞和T细胞也有一定的趋化作用，这些生物活性与UC发生密切相关，利用原位杂交技术可显示IL-8mRNA在UC活动期肠黏膜病变区域的表达明显增加，特别是溃疡底部、黏膜表面的炎性渗出物内、隐窝脓肿及瘘管的边缘以及与溃疡相邻的黏膜区域。体内存在一些具有抗炎、维持正常免疫功能的细胞因子，即抗炎症细胞因子，主要包括IL-4、IL-10等。IL-4主要由Th-2细胞产生，体外实验已经证明，IL-4能抑制人类单核细胞产生IL-Ib、TNF-?琢以及单核细胞来源的超氧化物阴离子的形成，并且IL-4还可以诱导IL-1受体拮抗剂(1L-1ra) 的产生，增高IL-Ira/IL-1的比值，从而抑制IL-1的促炎作用，正常十二指肠黏膜的淋巴细胞比外周血淋巴细胞更能分泌较多的IL-4，表明IL-4对维持肠道免疫起重要用。IL-10主要由单核巨噬细胞产生，被称为细胞因子合成抑制因子，他的主要免疫调节作用是抑制激活的单核细胞、巨噬细胞、粒细胞及T细胞。人IL-10能有效地在mRNA水平上抑制活化的单核细胞产生IL-Ib、IL-6，IL-8、TNF-?琢等促炎症细胞因子，在调节肠道细胞平衡中起着重要作用。UC患者体内IL-10合成减少，IL-10 基因敲除的小鼠可自发结肠炎，说明IL-10 在维持正常肠道黏膜免疫调节中发挥重要作用[4]。抗炎症细胞因子通过平衡促炎症细胞因子的作用而限制炎症。在UC，二者的平衡被打破，从而促使炎症的发生。综上所述，每种细胞因子在UC的发病机制中并不是孤立存在，而是相互协同或相互拮抗的细胞因子之间的网络作用是溃疡性结肠炎发病机制中的一个重要环节。
, http://www.100md.com
1.2 UC与黏附因子：细胞黏附分子是一类位于细胞膜表面的受体型跨膜糖蛋白，具有通过介导细胞间、细胞与基质间的黏附传递信息以及促进淋巴细胞归巢等作用，参与炎症和免疫反应，发挥各种生理和病理作用。黏附因子与UC发病的关系已引起人们的重视。黏附因子CD44是一种在淋巴细胞成熟和归巢过程中起重要作用的细胞黏附分子，参与淋巴细胞激活，调节淋巴组织再循环，介导调节T细胞与单核细胞的黏附，诱发T 细胞释放IL-2，参与免疫调节作用。黏附因子CD54是存在于T、B淋巴细胞和单核细胞表面的细胞黏附分子，在炎症、免疫反应过程中参与淋巴细胞对相应抗原的识别和结合，促进白细胞与血管内皮细胞的黏附以及白细胞向炎症部位游走，介导免疫细胞与各种细胞以及免疫细胞之间的相互作用，促进和调节机体免疫功能，促进炎性细胞吸收，减轻肠组织损伤。江学良等[5]应用流式细胞免疫学方法检测UC患者循环中可溶性CD54的水平，结果显示与正常人相比，UC患者CD54水平显著升高，尤其是活动期，缓解期则有所下降，提示CD54与UC活动和转归有一定关系。
1.3 T细胞凋亡与UC：UC时，发现T细胞的特异性免疫反应在疾病的发生机制中起着重要作用。T细胞的过度增生及反应性增强可引起针对黏膜菌群的超敏反应，从而诱发炎症[6]，在黏膜免疫反应中，抗原特异性T细胞大量增生，能有效地保护宿主，但也可能导致黏膜局部炎症。这就要求黏膜免疫系统具有抑制免疫应答的功能，细胞程序性死亡即细胞凋亡就是实现这一功能的重要途径之一。T细胞凋亡可通过两条途径实现[6]：即刺激TCR导致的主动途径(活化-诱导凋亡明显增加)以及因IL-12等细胞因子缺失而引发的被动途径，主动途径与死亡受体(如Fas及TNFR)和(或)他们的配体(Fas-L与TNF)有关。正常人黏膜固有层中的T 细胞(Lamina propria T ceills，LPT细胞) 对Fas介导的细胞凋亡非常敏感[11]。而在炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD，包括UC和CD)患者中，这种通过CD2刺激而发生的Fas诱导的细胞凋亡则出现了异常与正常对照相比，IBD患者LPT细胞对Fas介导的细胞凋亡的敏感性有所降低。这种异常的凋亡可能促使T细胞的异常聚集以及IBD中慢性黏膜炎症的发展。在正常肠道中，T细胞通过Fas途径使自发或活化-诱导凋亡明显增加，从而适当地限制了抗原刺激后T细胞的增生，而在炎症组织中，T细胞对凋亡有一定程度的抵抗作用，于是，他们的存活时间延长，细胞因子产量增加，致使炎症程度加重，T细胞凋亡的异常并不是UC发病的直接原因，但它可以加重炎症，已获得的大量实验证据是：促炎症细胞因子的抗体或其受体的抗体(如IL-12、IL-6R、TNF-?琢等)可通过诱导T细胞凋亡而抑制慢性炎症。
1.4 UC与抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)：ANCA是一组针对中性粒细胞和单核细胞颗粒蛋白的特异性抗体，近几年来，ANCA与UC的关系日益受到国外学者的重视。间接免疫荧光染色可将ANCA分为胞质型、核周型和非典型3类，与UC有关的是核周型ANCA。对核周型ANCA的研究[8]发现，UC患者中其血清阳性率可达50%～85%，提示病变过程中机体存在免疫功能紊乱。由于ANCA在UC患者中有家族聚集现象，故有望成为UC较特异的血清学标志物。目前和今后有关ANCA与UC发病关系的研究主要集中于在分子水平揭示自身抗体、靶抗原和ANCA与疾病活动期的关系及其在发病机制中的作用。, 百拇医药(赵旭东 张 薇)
溃疡性结肠炎(ulcerative colitis ，UC)是一种原因不明的肠道慢性非特异性炎症，腹痛、腹泻、黏液便和血便是主要临床症状。UC的发病与多种因素有关，包括免疫因素、遗传因素、感染因素、精神因素、氧自由基、一氧化氮以及环氧化酶。现就UC发病机制研究进展作一综述。
1 免疫因素
免疫因素在UC的病因中发挥重要作用。对免疫易感人群而言， 这些因素可能触发一个连续的慢性免疫过程， 中性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞、T 和B 淋巴细胞、自然杀伤(NK) 细胞等参与了此过程， 这些效应细胞释放的抗体、细胞因子和炎症介质引起组织破坏和炎性病变。
1.1 细胞因子在UC中的作用：大量淋巴细胞、浆细胞、巨噬细胞、中性粒细胞均可在UC 患者的结肠黏膜中检测到[1]。这些免疫细胞可释放多种细胞因子，现已证实细胞因子在局部炎症反应和免疫反应中起重要作用，IL-1，IL-6，IL-8利肿瘤坏死因子(TNF)等促炎症细胞因子是公认的能介导UC发病的细胞因子[2]，而一些具有抗炎作用的细胞因子，如IL-4、IL-10等，在维持肠道正常的免疫功能中起重要作用。如果抗炎与促炎因子的平衡状态被破坏，如促炎因子一方占优势，则导致疾病的发生。UC患者肠黏膜中，单核巨噬细胞能产生大量TNF-?琢和IL-Ib这两种细胞因子具有许多相同的生物活性：如致热作用、促进细胞分解代谢、产生急性反应期蛋白以及使内皮细胞分泌PGl2、PGE2和血小板活化因子等，这将导致炎症面积的扩大以及炎症递质、破坏性酶类、自由基分泌的增加。因此，UC 中导致组织损伤的急性炎症很大程度上是由TNF-?琢和IL-1b的强大生物活性造成的，皮质类同醇激素在转录水平上能阻断IL-6(和IL-1) 的合成，并且可以预防许多其他细胞因子的产生，虽然目前仍不存在某一种有效的单独抑制IL-6 产生的药物，但是皮质类固醇对IL-6及其他细胞因子的有效抑制作用支持了细胞因子在UC 免疫发病机制中的作用[3]。IL-8 是一种主要由中性粒细胞产生的强有力的中性粒细胞趋化因子和活化因子，在中性粒细胞介导的组织损伤中起重要作用，对嗜碱性粒细胞和T细胞也有一定的趋化作用，这些生物活性与UC发生密切相关，利用原位杂交技术可显示IL-8mRNA在UC活动期肠黏膜病变区域的表达明显增加，特别是溃疡底部、黏膜表面的炎性渗出物内、隐窝脓肿及瘘管的边缘以及与溃疡相邻的黏膜区域。体内存在一些具有抗炎、维持正常免疫功能的细胞因子，即抗炎症细胞因子，主要包括IL-4、IL-10等。IL-4主要由Th-2细胞产生，体外实验已经证明，IL-4能抑制人类单核细胞产生IL-Ib、TNF-?琢以及单核细胞来源的超氧化物阴离子的形成，并且IL-4还可以诱导IL-1受体拮抗剂(1L-1ra) 的产生，增高IL-Ira/IL-1的比值，从而抑制IL-1的促炎作用，正常十二指肠黏膜的淋巴细胞比外周血淋巴细胞更能分泌较多的IL-4，表明IL-4对维持肠道免疫起重要用。IL-10主要由单核巨噬细胞产生，被称为细胞因子合成抑制因子，他的主要免疫调节作用是抑制激活的单核细胞、巨噬细胞、粒细胞及T细胞。人IL-10能有效地在mRNA水平上抑制活化的单核细胞产生IL-Ib、IL-6，IL-8、TNF-?琢等促炎症细胞因子，在调节肠道细胞平衡中起着重要作用。UC患者体内IL-10合成减少，IL-10 基因敲除的小鼠可自发结肠炎，说明IL-10 在维持正常肠道黏膜免疫调节中发挥重要作用[4]。抗炎症细胞因子通过平衡促炎症细胞因子的作用而限制炎症。在UC，二者的平衡被打破，从而促使炎症的发生。综上所述，每种细胞因子在UC的发病机制中并不是孤立存在，而是相互协同或相互拮抗的细胞因子之间的网络作用是溃疡性结肠炎发病机制中的一个重要环节。
, http://www.100md.com
1.2 UC与黏附因子：细胞黏附分子是一类位于细胞膜表面的受体型跨膜糖蛋白，具有通过介导细胞间、细胞与基质间的黏附传递信息以及促进淋巴细胞归巢等作用，参与炎症和免疫反应，发挥各种生理和病理作用。黏附因子与UC发病的关系已引起人们的重视。黏附因子CD44是一种在淋巴细胞成熟和归巢过程中起重要作用的细胞黏附分子，参与淋巴细胞激活，调节淋巴组织再循环，介导调节T细胞与单核细胞的黏附，诱发T 细胞释放IL-2，参与免疫调节作用。黏附因子CD54是存在于T、B淋巴细胞和单核细胞表面的细胞黏附分子，在炎症、免疫反应过程中参与淋巴细胞对相应抗原的识别和结合，促进白细胞与血管内皮细胞的黏附以及白细胞向炎症部位游走，介导免疫细胞与各种细胞以及免疫细胞之间的相互作用，促进和调节机体免疫功能，促进炎性细胞吸收，减轻肠组织损伤。江学良等[5]应用流式细胞免疫学方法检测UC患者循环中可溶性CD54的水平，结果显示与正常人相比，UC患者CD54水平显著升高，尤其是活动期，缓解期则有所下降，提示CD54与UC活动和转归有一定关系。
1.3 T细胞凋亡与UC：UC时，发现T细胞的特异性免疫反应在疾病的发生机制中起着重要作用。T细胞的过度增生及反应性增强可引起针对黏膜菌群的超敏反应，从而诱发炎症[6]，在黏膜免疫反应中，抗原特异性T细胞大量增生，能有效地保护宿主，但也可能导致黏膜局部炎症。这就要求黏膜免疫系统具有抑制免疫应答的功能，细胞程序性死亡即细胞凋亡就是实现这一功能的重要途径之一。T细胞凋亡可通过两条途径实现[6]：即刺激TCR导致的主动途径(活化-诱导凋亡明显增加)以及因IL-12等细胞因子缺失而引发的被动途径，主动途径与死亡受体(如Fas及TNFR)和(或)他们的配体(Fas-L与TNF)有关。正常人黏膜固有层中的T 细胞(Lamina propria T ceills，LPT细胞) 对Fas介导的细胞凋亡非常敏感[11]。而在炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD，包括UC和CD)患者中，这种通过CD2刺激而发生的Fas诱导的细胞凋亡则出现了异常与正常对照相比，IBD患者LPT细胞对Fas介导的细胞凋亡的敏感性有所降低。这种异常的凋亡可能促使T细胞的异常聚集以及IBD中慢性黏膜炎症的发展。在正常肠道中，T细胞通过Fas途径使自发或活化-诱导凋亡明显增加，从而适当地限制了抗原刺激后T细胞的增生，而在炎症组织中，T细胞对凋亡有一定程度的抵抗作用，于是，他们的存活时间延长，细胞因子产量增加，致使炎症程度加重，T细胞凋亡的异常并不是UC发病的直接原因，但它可以加重炎症，已获得的大量实验证据是：促炎症细胞因子的抗体或其受体的抗体(如IL-12、IL-6R、TNF-?琢等)可通过诱导T细胞凋亡而抑制慢性炎症。
1.4 UC与抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)：ANCA是一组针对中性粒细胞和单核细胞颗粒蛋白的特异性抗体，近几年来，ANCA与UC的关系日益受到国外学者的重视。间接免疫荧光染色可将ANCA分为胞质型、核周型和非典型3类，与UC有关的是核周型ANCA。对核周型ANCA的研究[8]发现，UC患者中其血清阳性率可达50%～85%，提示病变过程中机体存在免疫功能紊乱。由于ANCA在UC患者中有家族聚集现象，故有望成为UC较特异的血清学标志物。目前和今后有关ANCA与UC发病关系的研究主要集中于在分子水平揭示自身抗体、靶抗原和ANCA与疾病活动期的关系及其在发病机制中的作用。, 百拇医药(赵旭东 张 薇)