伊立替康联合5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙治疗晚期大肠癌的临床观察
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【摘要】目的：观察伊立替康(CPT-11)联合5-氟尿嘧啶(5-FU)与亚叶酸钙 (CF)治疗晚期大肠癌的临床疗效和不良反应。方法：24例晚期大肠癌患者采用CPT-11 180 mg/m2，化疗第一天ivgtt 90 min；CF 100 mg/d，ivgtt，d1～5；5-FU 500 mg/m2，ivgtt，d1～5，21 d为1周期，治疗2个周期以上评价疗效。结果：24例均可评价疗效，CR 0例，PR 9例，NC 7例，PD 8例，有效率(CR+PR)37.5%。中位疾病进展时间(TTP) 6.7个月。不良反应主要为迟发性腹泻、中性粒细胞减少及乙酰胆碱综合征。结论：CPT-11联合5-Fu/CF治疗晚期大肠癌疗效肯定，安全性好，不良反应可耐受，可使大部分患者临床获益。
【关键词】结直肠肿瘤；化学疗法；伊立替康；氟尿嘧啶；亚叶酸钙
文章编号：1009-5519(2008)16-2395-02 中图分类号：R73 文献标识码：A
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我们在2005年1月～2006年12月应用新抗癌药：伊立替康(CPT-11)加5-氟尿嘧啶(5-FU) 与亚叶酸钙(CF)治疗24 例晚期大肠癌，取得较好效果，现报道如下。
1 资料和方法
1.1 病例选择：24例患者均经病理组织学或细胞学证实为晚期大肠癌。其中男15例，女9例，年龄29～68岁，平均52岁；结肠癌13例，直肠癌11例。复发、转移癌经纤维结直肠镜、X线、B超、CT等确诊。转移部位：肝转移10例，肺转移5例，淋巴结转移11例，局部复发8例。病理分型：低分化腺癌8例，中分化腺癌12 例，黏液腺癌4例。全部病例治疗前均有可测量或可评价的临床病灶，直径>1 cm，Karnofsky评分70～100分，中性粒细胞绝对值≥2.0×109/L，血小板≥100×109/L，胆红素在正常范围内，转氨酶小于正常高值的2倍，血清肌酐值小于正常高值的1.5 倍，心电图正常。
1.2 治疗方法：CPT-11 180 mg/m2，化疗第一天ivgtt 90 min；CF 100 mg/d，ivgtt，d1～5；5-Fu 500 mg/m2，ivgtt， d1～5，21 d为1周期，治疗2个周期以上评价疗效。
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1.3 评价标准：根据WHO统一评价标准，疗效分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(NC)和疾病进展(PD)。有效率(RR)=CR+PR，临床获益率(CBR)=CR+PR+NC。不良反应按WHO急性及亚急性毒性标准分为0～Ⅳ度。肿瘤进展时间(TTP)：指化疗开始到肿瘤出现进展的时间。
2 结果
2.1 近期疗效：全组24例均可评价疗效，CR病0例，PR 9例(37.5%)，NC 7例(29.1%)，PD 8例(33.3%)，有效率(CR+PR)为37.5%。临床获益率(CBR)66.6%，TTP 2～17个月，中位TTP 6.7个月。
2.2 不良反应：24例患者均可评价不良反应，常见不良反应为消化道反应，包括恶心、呕吐及迟发性腹泻，多为Ⅰ～Ⅱ级，Ⅲ级迟发性腹泻仅4.16%(1/24)。乙酰胆碱能综合征发生率Ⅰ～Ⅱ级33.3%(8/24)，表现为流泪、流涕、口腔分泌物增多等，可耐受。血液学毒性主要为中性粒细胞减少和血小板减少，多为Ⅰ～Ⅱ级， Ⅲ级发生率较低， 仅为8.33%(2/24)。见表1。
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3 讨论
CPT-11是近年来用于治疗多种常见肿瘤的药物，尤其是对大肠癌有较好疗效。它是一种半合成的可溶性喜树碱衍生物，为特异性拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，拓扑异构酶Ⅰ是DNA 复制延续的关键酶。CPT-11与拓扑异构酶Ⅰ和DNA 形成的复合物牢固结合，阻止拓扑异构酶Ⅰ修复DNA 缺口，造成DNA 不可逆断裂。在细胞复制中这种断裂可阻碍DNA 复制和RNA 形成，使DNA产生不可逆的损伤，最终使肿瘤细胞死亡[1]。CPT-11进入体内迅速被转化为活性代谢产物SN-38，SN-38抗肿瘤作用比CPT-11高100～1 000倍。Saltz等[2]报道，CPT-11单药有效率为18%，CPT-11+Mayal方案的有效率为39%，Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞减少发生率为31.4%。管忠震[3]报道单药CPT-11治疗晚期大肠癌RR 16%，SD 48%。且既往5-FU治疗无效者仍可获20%的缓解率。40多年来，大肠癌的化疗均以5-FU为主， 其单药有效率为10%～20%，中位生存时间为6～8个月，5-FU在体内转化为氟尿嘧啶核苷，对胸腺嘧啶核苷合成发挥抑制作用;可抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶(TS)，阻断尿嘧啶脱氧核苷酸转变为胸腺嘧啶脱氧核苷，影响瘤细胞酶系，阻止核酸生物合成，使DNA/ RNA前体合成受阻，从而抑制DNA/RNA形成及肿瘤细胞代谢，CF是5-FU的增效剂，在体内代谢为还原型四氢叶酸，提高了三元复合物的稳定性，增加5-FU对TS的抑制。5-FU抑制肿瘤核酸成，CPT-11抑制瘤细胞核酸重组，两者在体内有协同作用。伊立替康/5-FU/CF方案首先在美国被批准作为晚期结直肠癌的标准方案。本组共收治晚期大肠癌24例，CR 0例，PR 9例，有效率37.5%(9/24)，临床获益率(CBR)66.6%，中位疾病进展时间( TTP)6.7个月。与国内樊青霞等[4]的报道大致相符。
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本方案不良反应主要表现为中性粒细胞减少和迟发性腹泻。中性粒细胞减少是其剂量限制性毒性，本组发生率45.8%，多数为Ⅰ～Ⅱ度，Ⅲ度中性粒细胞减少发生率仅为8.33%。骨髓抑制发生后及时应用细胞集落刺激因子(G-CSF或GM-CSF)，均可恢复正常。迟发性腹泻发生率为41.6%，多数为Ⅰ～Ⅱ度， Ⅲ度迟发性腹泻发生率仅为4.16%。使用伊立替康24 h后一旦出现腹泻，应立即开始口服氯苯哌酰胺(易蒙停) ，首次4 mg，以后每2 h 1次，每次2 mg，一直用至腹泻停止后12 h为止。若腹泻48 h未得到控制，停用易蒙停，改用生长抑素八肽(奥曲肽)治疗腹泻及静脉补液等支持治疗。同时需预防性口服广谱抗生素喹诺酮类药物治疗7 d。其他的不良反应为急性乙酰胆碱综合征，本组发生率33.3%，均为Ⅰ～Ⅱ度，表现为流泪、流涕、口腔分泌物增多等，可耐受，或应用阿托品0.25 mg治疗后症状消失。以后每次化疗前预防性使用阿托品0.25 mg肌注可预防此反应发生。
参考文献：
, 百拇医药 [1] Rougier P，Mtry E. Review of the role of CPT-11 in the treatment of colorectal cancer[J]. Clin Colorectal Cancer，2001，1(2)：87.
[2] Saltz LD，Cox JV，Blanke C，et al. Irinotecanplusfluorouracil and leucovorin formetastatic colorectal cancer[J]. Irinotecan Study GroupN Engl J Med，2000，343：905.
[3] 管忠震，孙晓非，冯奉仪，等. 伊立替康( Irinotecan， CPT-11 )治疗晚期大肠癌临床研究[J]. 癌症，1999，18(6):686.
[4] 樊青霞，吴欣爱，王留兴，等. CPT-11联合5-Fu /FA方案治疗局部晚期或转移性结直肠癌的临床研究[J]. 癌症进展，2006， 2(6)：478.
收稿日期：2008-03-26, http://www.100md.com(许春妮)