2.2 内质网应激与β细胞凋亡：Karaskov等[16]研究发现软脂酸孵育INS-1胰岛素细胞可以诱导内质网应激标志分子eIF2-α磷酸化水平增加，并且诱导凋亡相关蛋白CHOP的表达增加，介导胰岛细胞凋亡。应用Akita鼠的研究进一步证实，内质网应激诱发的细胞凋亡参与了DM的发生。正常鼠体内存在2对不等位胰岛素基因(insulin gene，Ins)即Insl和Ins2，Akita鼠Ins2基因发生突变，其表达的胰岛素第96位半胱氨酸被酪氨酸取代(Cys96Tyr)，从而干扰胰岛素A、B链间二硫键形成，使胰岛素错误折叠。Akita鼠存在明显的内质网应激，由于内质网应激诱导CHOP表达增强所致的β细胞凋亡促进了Akita鼠糖尿病的发生。通过定向裂解CHOP基因则可以减少内质网应激诱导的β细胞凋亡而显著降低高血糖的发生[17]。单独Ins2敲除(Ins2)的转基因鼠，由于Ins1的代偿作用，其体内胰岛β细胞数比正常升高近3倍，血胰岛素水平保持正常，未见血糖升高。这些研究进一步提示，Akita鼠发生糖尿病主要是由于错误折叠的胰岛素引发持续内质网应激导致β细胞凋亡所致 ......