氯沙坦联合罗格列酮对糖尿病肾病患者UAER和C-反应蛋白的影响(1)
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【摘要】目的：观察氯沙坦及联合罗格列酮对糖尿病肾病(DN)患者尿白蛋白排泄率(UAER)和C-反应蛋白(CRP)的影响。方法：将65例2型糖尿病肾病(Mogensen分期Ⅳ期)患者随机分为对照组(30例)和治疗组(35例)，在常规降糖治疗的同时，对照组单用氯沙坦治疗；治疗组联合氯沙坦和罗格列酮治疗，疗程共12周，分别观察治疗前后两组UAER和CRP的变化。结果：两组治疗12周后，UAER和CRP水平均较治疗前下降(P<0.05)，而治疗组UAER和CRP水平较对照组显著下降(P<0.05)。结论：氯沙坦可降低DN患者UAER和CRP水平，而氯沙坦联合罗格列酮对DN患者UAER和CRP协同作用，具有更明显的疗效。
【关键词】糖尿病肾病；尿白蛋白排泄率，C-反应蛋白
文章编号：1009-5519(2008)23-3497-03 中图分类号：R5 文献标识码：A
糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病(diabetes mellitus，DM)全身性微血管病变表现之一，临床特征为蛋白尿，渐进性肾功能损害，高血压，水肿，晚期出现严重肾功能衰竭，是DM患者死亡的主要原因之一。随着DM治疗水平的提高以及DM患者寿命的延长，以及DM发病率在全球范围内迅速增加，DN的发病率也呈逐年增加趋势。
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目前DN的药物治疗主要集中在控制血糖、血压和血脂水平，减轻高血糖、高血压和高血脂造成的肾脏损伤，延缓肾衰竭的进展速度。但临床试验表明，控制血糖和血压仅对部分DN进展有一定的延缓作用，大部分患者仍最终发展至肾功能衰竭。近年来，越来越多的研究表明，炎性反应参与了DM患者糖、脂肪和维生素代谢异常，以及肾衰竭的进展，提示控制体内的炎性反应对DN患者的治疗有重要意义，为DN的治疗提供了新的方向[1]。本研究观察了氯沙坦及联合罗格列酮对DN患者CRP和尿白蛋白排泄(UAER)的水平，探讨二者联合应用对DN患者CRP和UAER的影响。
1 资料与方法
1.1 研究对象：根据1999年WHO制定的DM诊断标准，选择本院2005年2月~2007年12月门诊和住院的2型DM患者，根据DN分期标准，符合DN Mogensen分期第Ⅳ期共65例。其中男32例，女33例，年龄39~82岁，平均(63.22±10.33)岁，病程3~13年，平均(7.18±2.16)年。入选标准：65例患者血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)基本正常，治疗前24h尿白蛋白>500 mg，尿常规蛋白(+～+++)。排除标准：其他原因所致的肾脏病变，合并感染、心力衰竭、自身免疫力低下和酮症酸中毒等并发症。近期无应用肾毒性药物史。两组病例在年龄、性别、体重指数(BMI)、病程、血压、血糖和尿白蛋白及CRP水平等方面差异无统计学意义(P>0.05)。
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1.2 给药方法：采用单盲随机分组分为治疗组(35例)和对照组(30例)。所有病例均给予低盐、低蛋白糖尿病饮食，蛋白摄入量0.6~0.8 g/(kg·d)，在饮食控制的基础上予胰岛素治疗，将空腹血糖(FBG)控制在5.6~7.0 mmol/L。对照组单用氯沙坦钾(科素亚，杭州然沙东制药有限公司)50 mg日1次。治疗组同时给予氯沙坦50 mg日1次和罗格列酮(文迪雅，葛兰素史克天津有限公司)4 mg日1次，共12周。治疗期间无患者因药物不良作用退出。
1.3 观察指标：检测所有患者治疗前BUN、Scr、FBG、糖化血红蛋白(HbAlC)、BMI等，以及治疗12周后24 h UAER和CRP。
1.3.1 血糖、肾功等生化指标采用全自动生化分析仪(Hitachi 7020)检测。
1.3.2 CRP采用高敏CRP(hs-CRP)测定方法，运用免疫比浊法，日本OLYMPUSAU-400全自动生化分析仪测定。
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1.3.3 尿蛋白：用SN-682放射免疫γ计数器测定，根据24 h尿量计算UAER。
1.4 统计学方法：数据用(x±s)表示，SPSS11.5统计软件进行分析。治疗前后自身对照用配对t检验，组间比较用单向方差分析(ANOVA)，P<0.05有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者各项临床及生化指标，见表1。
2.2 治疗12周后两组CRP和UAER均较治疗前下降。其中，治疗组CRP和UAER下降程度明显大于对照组，差异有显著性(P<0.05)，见表2。
3 讨论
近年来，随着对DM病因和发病机制的研究，炎症学说在DM和DN发生发展中的作用引起越来越多的重视。研究表明，DM是一种自然免疫和低度炎症性疾病，而在代谢紊乱与血流动力学机制基础上，慢性炎症是DN持续进展的关键因素 [1~4]。
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CRP是炎症急性时相蛋白中最敏感的指标。CRP可以及时、准确、持续稳定地反映体内慢性炎症。越来越多的研究表明CRP和DN之间有着密切的关系[5]。CRP可通过多种途径导致肾脏损伤：炎性反应可引发机体的氧化应激，使LDL氧化为OX-LDL，后者可直接损伤肾小球内皮细胞，增强单核细胞对血管内皮的黏附及浸润；炎性反应还可促进糖化及脂化终末产物修饰血管引起管壁增厚，弹性下降，促进动脉硬化发生发展；细胞因子如IL-6、TNF-α可刺激血管内皮因子释放，使肾小球系膜细胞增生、肾小球内皮细胞通透增加；通过合成黏附分子及化学趋化物(如单核细胞趋化蛋白-1)，促进白细胞合成、释放超氧化物和蛋白水解酶，引起组织损伤[6，7]。
UAER是肾病的早期临床证据，干预治疗能逆转UAER和阻止或延缓肾病的进展。
研究表明， PKC途径激活NF-κB，从而促进ICAM-1、VCAM-1、MCP-1和E-Selectin等的表达，导致肾小球与肾小管间质炎细胞浸润，从而引起DN肾小球系膜区基质堆积以及肾小管间质的硬化。
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AT受体阻滞剂和NF-κB抑制剂均可抑制NF-κB亚单位p65的活化，并减少MCP-1表达、减轻巨噬细胞浸润，提示AT受体阻滞剂的肾脏保护作用与其抗炎作用有关[8]。
氯沙坦是第一个血管紧张素II受体拮抗剂(AⅡA)类的抗高血压药物，通过阻断血管紧张素受体(AT1)，阻止血管紧张素II与受体结合，防止血管收缩。研究表明，氯沙坦可显著降低DM大鼠尿蛋白排泄率[9]。而临床实验亦表明氯沙坦可降低高血压患者CRP水平。本实验结果则表明，与治疗前相比，氯沙坦可明显降低DN患者CRP水平和UAER。
噻唑烷二酮类化合物(TZD)通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体(perxisome proliferator-activated receptor gamma，PPARγ)，增强胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗，调节糖和脂质代谢，同时可减轻白蛋白尿，减轻系膜区的扩张，防止肾小球硬化；另一方面，TZD可抑制系膜扩张诱导的NF-κB活化，降低MCP-1的表达和趋化活性，减轻巨噬细胞浸润及炎症反应，延缓DN进展。因此，TZD可能通过降血糖和抗炎双重机制发挥肾脏保护作用，对2型DM合并肾病具有良好的治疗作用。研究表明，TZD可明显降低DN患者CRP水平和UAER[10~12]。
本实验结果表明，与氯沙坦组相比，氯沙坦联合罗格列酮能显著降低DN患者CRP水平UAER，对DN治疗起到协同作用。同时实验结果也提示抗炎治疗对DN的进展可能起到一定的延缓作用。, 百拇医药(卢劲辉 杨廷强 刘东方)