曾子奕综述，徐海帆审校

    (南华大学附属第一医院肿瘤外科，湖南衡阳421000)

    DNA甲基化与肿瘤的相关研究

    曾子奕综述，徐海帆审校

    (南华大学附属第一医院肿瘤外科，湖南衡阳421000)

    DNA甲基化； 基因，肿瘤抑制； 肿瘤/遗传学； 肿瘤/治疗； 综述

    肿瘤是影响人类健康生活的重大疾病之一，随着人类平均寿命的增加，恶性肿瘤对人类的威胁日渐增加，随着疾病谱的改变，恶性肿瘤已经成为目前死亡的常见原因之一。甲基化是蛋白质和核酸的一种重要的修饰，调节基因的表达和关闭，与癌症、衰老等许多疾病密切相关。近30年来，科学家及医学工作者对于DNA甲基化与肿瘤的关系作了大量的研究，揭示了基因组整体水平的低甲基化与局部的高甲基化是肿瘤发生的一个重要因素。

    1 DNA甲基化的概念和意义

    作为表观遗传学的重要组成，DNA甲基化是一种共价化学修饰，指在DNA甲基化转化酶的催化下，将S-腺苷甲硫氨酸提供的甲基基团共价到CpG二核苷酸胞嘧啶的5碳单位上的过程。人类基因组中存在一些长度为300～3 000 bp富含CpG二核苷酸的区域，这些区域主要存在于基因的5′端，被称作CpG岛。正常情况下，CpG岛的未甲基化状态是基因转录的保证，其异常甲基化则会导致基因转录的抑制。作为哺乳动物基因组中1~ 2 kb的DNA片段，CpG岛富含非甲基化的CpG双倍体。CpG岛主要位于基因启动子和第一外显子区域，约有60%以上的基因启动子含有CpG岛。通常可以调节基因的转录。在人类基因中，大部分的正常CpG岛处于非甲基化状态。但当这些CpG岛一旦出现甲基化将会影响基因的正常转录，影响途径大致如下。(1)DNA的甲基化可以使得某些特异的转录因子与其结合位点发生障碍，如Myc/Myn、E2F等转录因子。其结合位点都富含CpG岛，CpG岛的甲基化可以使其的结合受到抑制。(2)CpG岛的异常甲基化后与组蛋白脱乙酰酶类发生作用，产生脱乙酰作用，使基因转录受到影响。(3)甲基化状态的DNA与转录抑制蛋白结合，产生转录失活[1-3]。

    2 原癌基因与抑癌基因的甲基化

    据目前所知，人类肿瘤的发生与原癌基因的激活及抑癌基因的失活相关，正常情况下，基因组的原癌基因处于抑制状态，而全基因组的低甲基化可使原本处于失活状态下的基因状态发生活化。DNA低甲基化是在人类肿瘤中识别的最初的表观遗传异常。其通常被忽略为一个不受欢迎的并发症，几乎所有的注意力都集中在肿瘤的沉默基因，如抑癌基因的启动子高甲基化上 ......