严思佳综述，艾小红，贺修胜审校

    (南华大学附属第一医院，湖南衡阳421001)

    SIRT1的功能及其在胃癌中的表达研究进展

    严思佳综述，艾小红，贺修胜审校

    (南华大学附属第一医院，湖南衡阳421001)

    胃肿瘤/病理学； 基因； 预后； 乙酰化作用； 综述

    Sirtuin家族是酵母染色质沉默信号调节因子 2(silent information regulator 1，SIRT2)的同源物，已发现其可延长酵母生命周期[1]。Sirtuin家族是由 SIRT1~ SIRT7共7个成员组成，这些成员都有特定亚细胞定位[2]。SIRT1是Sirtuin家族中最有特点的一个，其他与衰老、代谢、能量限制，基因转录沉默、肿瘤的形成等有关，并通过对多种非组蛋白及组蛋白赖氨酸残基进行去乙酰化修饰来调节基因表达。SIRT1属于烟酰胺(NAD+)依赖的Ⅲ类组蛋白去乙酰酶Sirtuin家族，SIRT1的去乙酰酶目标不仅限于组蛋白[3]，还作用于多种蛋白、肿瘤因子[4]。SIRT1引起组蛋白去乙酰化和甲基化，促进CpG岛的甲基化，抑制转录，肿瘤抑制蛋白的去乙酰化。SIRT1通过阻止肿瘤细胞的衰老和凋亡，促进肿瘤细胞的生长和再生，在肿瘤的发生发展及耐药过程中起到了重要作用。

    1 SIRT1 的结构和特征

    人类的SIRT1编码基因位于染色体10q22.1，基因长度为33000 bp，编码的蛋白质相对分子质量为120000。SIRT1蛋白分布在细胞核中，由500个氨基酸残基组成，第363位的组氨酸是其去乙酰酶化的必需基团[5]。烟酰胺、sirtinol、cambinol是SIRT1的抑制剂，白黎芦醇、櫆皮素是其启动剂。

    2 SIRT1 生理功能

    2.1 SIRT1作用于脱乙酰基和甲基化修饰调控组蛋白 SIRT1对相关组蛋白有脱乙酰基作用，这些蛋白包括H1组蛋白26位点赖氨酸(H1K26Ac)，H3组蛋白9位点赖氨酸(H3K9Ac)和H4组蛋白16位点赖氨酸(H4-K16Ac)[6]。SIRT1对组蛋白的脱乙酰基作用与其促进甲基组蛋白甲基化有密切关系。促进组蛋白甲基转移酶SUV39H1的催化结构域去乙酰化后增加其酶活性，导致H3K9三甲基化水平增加[7]。此外，SIRT1和PCR4复合体的组蛋白甲基转移酶EZH2结合，间接调控H3K27和H1K26的甲基化[8]。

    2.2 SIRT1通过非组蛋白的脱乙酰基来调控肿瘤细胞 SIRT1调控非组蛋白脱乙酰基的目标基因分为以下三组：(1)转录因子：p53、E2F1、HIC1、FOXO、BCL6、Rb、TAF68、PGC18、PGC1a、p73、雄激素受体、NF-κB、HDAC4等[9-10]；(2)DNA修复蛋白：Ku70、Mre11-Rad50-Nbs1(MRN)；(3)信号因子：内皮一氧化氮合成酶与Smad7 ......