洪 羽综述，邓述恺审校

    (四川医科大学附属第一医院呼吸内一科，四川泸州646000)

    精氨酸剥夺在恶性肿瘤治疗中的研究进展

    洪 羽综述，邓述恺审校

    (四川医科大学附属第一医院呼吸内一科，四川泸州646000)

    精氨酸； 亚胺类； 精氨酸酶； 肿瘤/病理学； 氨基酸类/代谢； 药物耐受性； 综述

    大量体内外试验已证实，通过干扰体内肿瘤细胞特定氨基酸代谢可显著影响肿瘤增殖和凋亡。虽然导致肿瘤细胞代谢缺陷的机制还不清楚，但是针对肿瘤细胞这种代谢特点，已经开发出了通过酶解法消耗某一特定氨基酸的治疗方法，如精氨酸的剥夺治疗(arginine deprivation therapy)。近年来，精氨酸剥夺治疗已是抗肿瘤代谢的研究热点，本文就精氨酸剥夺在肿瘤治疗中的新进展作一综述。

    1 精氨酸代谢及精氨酸剥夺治疗

    精氨酸是健康人体内的一种非必需氨基酸，主要来源于自身蛋白质降解、饮食摄入。其参与体内许多重要生理过程，不仅在能量代谢及蛋白质的合成起着关键作用，还参与一氧化氮(nitric oxide，NO)、多胺、核酸、肌酸、脯氨酸、谷氨酸和精胺等物质的合成。精氨酸的一个重要功能是参与生物体内的尿素循环。细胞通过尿素循环降低体内氨的水平，该酶促反应过程主要由2个关键酶来调节的，即精氨酸琥珀酸合成酶(arginosuccinate syntheteasl，ASS)及精氨琥珀酸裂解酶(arininosuccinate lyase，ASL)，前者可催化瓜氨酸和天冬氨酸形成精氨琥珀酸，后者使精氨酸琥珀酸裂解为精氨酸及延胡索酸，从而为机体提供内源性的精氨酸。

    Feun等[1]研究发现，部分恶性肿瘤细胞缺乏尿素循环中的关键限速酶ASS1，因此肿瘤细胞不能通过尿素循环来合成精氨酸，必须通过利用体外供给精氨酸才能满足生长、增殖的需求，这种依赖外源性精氨酸生长的肿瘤也被称为精氨酸营养缺陷型肿瘤。已有研究证实，ASS1的失活是由于肿瘤细胞内ASS1基因启动子甲基化，导致ASS1转录受阻[2]。目前发现精氨酸营养缺陷型肿瘤的种类很多，包括晚期黑色素瘤、胰腺癌、前列腺癌、间皮瘤、肝细胞癌及淋巴瘤等[3]。针对ASS1缺乏的精氨酸营养缺陷型肿瘤，研究者能够通过重组精氨酸降解酶来破坏血液中精氨酸，限制肿瘤细胞从血液中摄取足够精氨酸，从而抑制肿瘤细胞的生长，这种方法称为精氨酸剥夺疗法，而该过程不影响正常细胞精氨酸代谢。研究发现[4]，肿瘤细胞ASS1的低表达是临床上预测精氨酸剥夺治疗有效性的主要指标 ......