精氨酸剥夺在恶性肿瘤治疗中的研究进展
黑色素瘤,临床试验,1精氨酸代谢及精氨酸剥夺治疗,2精氨酸剥夺的抗肿瘤机制,3肿瘤的耐药及联合用药,4小结
洪 羽综述,邓述恺审校(四川医科大学附属第一医院呼吸内一科,四川泸州646000)
精氨酸剥夺在恶性肿瘤治疗中的研究进展
洪 羽综述,邓述恺审校
(四川医科大学附属第一医院呼吸内一科,四川泸州646000)
精氨酸; 亚胺类; 精氨酸酶; 肿瘤/病理学; 氨基酸类/代谢; 药物耐受性; 综述
大量体内外试验已证实,通过干扰体内肿瘤细胞特定氨基酸代谢可显著影响肿瘤增殖和凋亡。虽然导致肿瘤细胞代谢缺陷的机制还不清楚,但是针对肿瘤细胞这种代谢特点,已经开发出了通过酶解法消耗某一特定氨基酸的治疗方法,如精氨酸的剥夺治疗(arginine deprivation therapy)。近年来,精氨酸剥夺治疗已是抗肿瘤代谢的研究热点,本文就精氨酸剥夺在肿瘤治疗中的新进展作一综述。
1 精氨酸代谢及精氨酸剥夺治疗
精氨酸是健康人体内的一种非必需氨基酸,主要来源于自身蛋白质降解、饮食摄入。其参与体内许多重要生理过程,不仅在能量代谢及蛋白质的合成起着关键作用,还参与一氧化氮(nitric oxide,NO)、多胺、核酸、肌酸、脯氨酸、谷氨酸和精胺等物质的合成。精氨酸的一个重要功能是参与生物体内的尿素循环。细胞通过尿素循环降低体内氨的水平,该酶促反应过程主要由2个关键酶来调节的,即精氨酸琥珀酸合成酶(arginosuccinate syntheteasl,ASS)及精氨琥珀酸裂解酶(arininosuccinate lyase,ASL),前者可催化瓜氨酸和天冬氨酸形成精氨琥珀酸,后者使精氨酸琥珀酸裂解为精氨酸及延胡索酸,从而为机体提供内源性的精氨酸。
Feun等[1]研究发现,部分恶性肿瘤细胞缺乏尿素循环中的关键限速酶ASS1,因此肿瘤细胞不能通过尿素循环来合成精氨酸,必须通过利用体外供给精氨酸才能满足生长、增殖的需求,这种依赖外源性精氨酸生长的肿瘤也被称为精氨酸营养缺陷型肿瘤。已有研究证实,ASS1的失活是由于肿瘤细胞内ASS1基因启动子甲基化,导致ASS1转录受阻[2]。目前发现精氨酸营养缺陷型肿瘤的种类很多,包括晚期黑色素瘤、胰腺癌、前列腺癌、间皮瘤、肝细胞癌及淋巴瘤等[3]。针对ASS1缺乏的精氨酸营养缺陷型肿瘤,研究者能够通过重组精氨酸降解酶来破坏血液中精氨酸,限制肿瘤细胞从血液中摄取足够精氨酸,从而抑制肿瘤细胞的生长,这种方法称为精氨酸剥夺疗法,而该过程不影响正常细胞精氨酸代谢。研究发现[4],肿瘤细胞ASS1的低表达是临床上预测精氨酸剥夺治疗有效性的主要指标 ......
您现在查看是摘要页,全文长 12776 字符。