刘明月综述，任庆兰审校(重庆医科大学附属第一医院肿瘤科，重庆400016)

    药物联合治疗晚期黑色素瘤的研究进展

    刘明月综述，任庆兰△审校(重庆医科大学附属第一医院肿瘤科，重庆400016)

    黑色素瘤；皮肤肿瘤；药物疗法，联合；药用制剂；综述

    在黑色素瘤药物治疗发展史上，1975年达卡巴嗪(dacarbazine，DTIC)被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于晚期黑色素瘤的治疗，1992年FDA批准大剂量白介素用于转移性黑色素瘤的治疗，1995年FDA批准黑色素瘤患者可于术后辅以干扰素α-2b治疗。上述药物的有效率均不高，且有较大不良反应。此后很长一段时间才出现新的有效药物，2011年免疫靶向治疗药物易普利单抗(ipilimumab，IPI)获得FDA及欧洲药品管理局(EMA)批准上市用于晚期黑色素瘤治疗，重新开启黑色素瘤新的研究热潮。美国FDA分别于2011年8月和2013年5月批准威罗菲尼(vemurafenib)、达拉菲尼(dabrafenib)上市。2013年5月FDA批准达拉菲尼用于治疗BRAF基因V600E/K突变的进展期黑色素瘤患者。MK-3475(pembrolizumab)是一种针对程序性细胞死亡受体 1(PD-1)的全人源化单克隆抗体，2014年9月被FDA批准用于晚期黑色素瘤的治疗，在黑色素瘤药物治疗史上具有突破性意义。诸多试验的成功逐渐开辟了肿瘤治疗的新里程。本文将对药物联合治疗方案在晚期黑色素瘤治疗中的研究进展作一综述。

    1 分子靶向药物联合

    1.1双重抑制丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径BRAF抑制剂包括索拉菲尼(sorafenib)、达拉菲尼、威罗菲尼等。其中，索拉菲尼是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，多靶点作用于血小板源生长因子受体(PDGFR)、RAF激酶和血管内皮生长因子受体(VEGFR)，可通过2种方式发挥抗肿瘤效应，一方面作为多种激酶抑制剂，阻断RAS/RAF/MEK/ERK信号传导通路，从而使肿瘤细胞的生长被直接抑制；另一方面可通过抑制PDGFR及VEGFR而抑制肿瘤形成新生血管，间接阻碍肿瘤细胞的生长[1]。另一种新型信号转导抑制剂达拉菲尼，也可抑制信号调节激酶，通过抑制激酶的活性，从而阻断细胞生长；Kirkwood等[2]报道了达拉菲尼用于治疗BRAF V600E/K突变伴脑转移的患者，对于颅内转移灶同样有效。

    首个MEK抑制剂曲美替尼(trametinib)是种细胞外信号调节激酶。单药靶向治疗虽有效，但耐药快，超过一半的患者在接受单药治疗5～7个月后出现复发进展[3-4] ......