金 谷综述，李 涛审校(浙江省肿瘤医院骨与软组织肿瘤外科，杭州310022)

    皮肤恶性黑色素瘤(CMM)恶性程度高，易于早期转移，发病率逐年上升。既往进展期CMM的治疗一直停滞不前，传统化疗并无生存获益，生存期仅8～10个月，并与75%皮肤癌死亡事件相关[1]。近年来免疫和靶向治疗的突破，彻底改变了进展期CMM的治疗，2011年至今美国食品药品监督管理局(FDA)已批准8种药物上市，为患者提供了延长生存的希望。本文拟综述进展期CMM治疗现状，为指导临床实践提供帮助。

    1 系统性治疗

    1.1 靶向治疗 多数CMM转移灶有BRAF基因突变，其编码的丝/苏氨酸激酶激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路导致不受控制的细胞增殖与分化，以该蛋白为靶点的新药借此涌现。维莫非尼(vemurafenib)特异性抑制BRAF V600E突变，Ⅲ期试验将675例未治且不可切除的进展期患者按1：1随机给予维莫非尼或达卡巴嗪(DTIC)[2]，结果显示6个月总生存率(OS)分别为86%、64%，无进展生存期(PFS)分别为 5.3、1.6个月，以及客观缓解率(ORR)分别为48%、5%，说明维莫非尼均明显获益，鉴于其优异反应，试验中期分析即提前终止，并被美国FDA批准为用于携带BRAF突变转移性恶性黑色素瘤的治疗。BRAF V600E/K突变抑制剂达拉非尼(dabrafenib)也随后获批上市，虽然与DTIC相比仅有PFS改善(5.1、2.7个月)，并无OS的获益，但根据英国国家医疗与保健研究所审查药物生产商提交的数据，通过间接比较显示维莫非尼和达拉非尼在PFS或OS 上比较，差异均无统计学意义(P>0.05)[3]。

    BRAF抑制剂疗效良好，但缓解持续时间短，6～8个月大多出现耐药。耐药可能与MAPK再活化有关，治疗后出现细胞外调节蛋白激酶1/2磷酸化水平升高[4]，是 N?RAS和细胞外信号调节激酶(MEK)出现了次级突变，但给药前存在的MEK1突变不易发生耐药，而其他耐药机制包括受体酪氨酸激酶过表达激活MAPK 导致蛋白激酶 B(AKT)激活和 RAS?CRAF?MEK信号传导。RAS基因共同突变还会增加皮肤鳞癌和角化棘皮瘤发生，尤其是慢性日光损伤的老年患者，因此，联合MEK抑制剂可能会减少耐药和皮肤鳞癌的发生。目前，主要的MEK抑制剂包括曲美替尼(tra?metinib)和考比替尼(cobimetinib)。联合方案已成为BRAF突变阳性的不可切除或转移性恶性黑色素瘤的一线治疗方案，对靶向治疗初治患者，可以较BRAF抑制剂显著延长 PFS和 OS ......