黄桂乾综述，王 贞审校(温州医科大学附属第一医院，浙江温州325000)

    动脉粥样硬化(AS)疾病如冠心病、脑血管病及血栓栓塞性疾病等是目前危害人类健康最常见的杀手之一。炎性反应贯穿整个AS形成的病理过程中，各种细胞在多种炎症因子作用下发生慢性免疫性炎性反应。

    细胞信号通路是指能将细胞外的刺激经细胞膜传入细胞内，并引发某些特异效应的一系列酶促反应通路。各种信号分子如生长因子、细胞因子、激素及神经递质等与细胞膜受体结合后，通过信号级联放大，最终将信息传递至转录因子，转录因子与相应的转录因子结合位点结合后，调控基因的表达。AS发生及发展涉及多条信号通路，本文针对参与AS发生并研究较为透彻的常见信号通路分别进行综述。

    1 丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路

    MAPK是一组能被不同的细胞外刺激，如细胞因子、神经递质、激素、细胞应激及细胞黏附等激活的丝氨酸?苏氨酸蛋白激酶。MAPK信号是从细胞表面传导到细胞核内部的重要传递者。

    MAPK通路级联的3个主要臂是细胞外信号调节激酶(ERK)、c?Jun氨基末端激酶(JNK)和 p38。据研究分析，MAPK可能介导炎症过程、内皮细胞活化、平滑肌细胞增殖、T淋巴细胞分化、巨噬细胞的趋化、自噬、凋亡和激活，这些均参与了AS的发病机制[1]。MAPK的磷酸化在AS的发展中起到重要作用。一项研究表明，高渗氯化钠能引起p38 MAPK磷酸化和促炎性细胞因子的合成[2]。MAPK 磷酸酶 1(MKP?1)作为 MAPK 在单核细胞和巨噬细胞信号主要的反调节器，其在不同类型的细胞中发挥不同的作用，在单核细胞和巨噬细胞中，MKP?1的损失会引起炎性反应，导致单核细胞黏附和迁移的失调，从而加速AS的发生；而在血管细胞中，MKP?1的损失会对抗动脉粥样斑块的形成起到保护性作用[2]。较早期的研究发现，在(apoE?/?)小鼠中 MKP?1的缺乏会有抗AS的作用[3]。

    在心血管疾病中，p38a MAPKs的下游片段底物包括肿瘤坏死因子 α(TNF?α)，白细胞介素?1(IL?1)和热休克蛋白(HSPs)，在AS各阶段发挥着中重要的作用。目前，广泛认知的p38a MAPKs上游片段激活物，包括氧化低密度脂蛋白，在AS的泡沫细胞形成中发挥重要作用。有学者指出，MAPK的激活因素可以是细胞因子、内毒素和血液的剪切力，MAPK的负调控物为MKPs和Nrf2[4]。在另一项研究中，发现色素上皮源性因子(PEDF)明显降低磷酸化 ERK?MAPK、p38 MAPK 和JNK?MAPK的表达 ......