刘佩佩 综述，朱 艳 审校(扬州大学临床医学院/江苏省苏北人民医院神经内科，江苏扬州225001)

    帕金森病(PD)是一种常见于中老年的神经退行性疾病。其发病时以静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍为主要的临床表现。该病具有发病隐匿、进展缓慢、预后差等临床特点[1-2]。新的流行病学调查结果显示，中国年龄65岁人群PD患病率超过1%，美国60岁以上人群患病率则接近1%，且随着年龄的增加而升高。虽然多年来对PD进行了持续性研究，但PD的病因依然不明。目前，普遍认为，遗传因素、环境因素、神经系统老化等均有所影响[3-4]。其病理则表现为渐进性、选择性的黑质多巴胺能神经细胞的丢失及残存神经细胞出现特征性路易小体，且病理变化程度与PD患者症状相关[5]。

    在许多神经退行性疾病中神经细胞的细胞周期重启被认为与神经细胞死亡密切相关。细胞周期依赖性激酶(CDK)则被认为在神经细胞的死亡中具有重要作用。其中CDK5不仅在神经细胞中表达较多，还在神经细胞的发育、生长过程中具有重要作用[6]，更是在异常细胞周期重启中发挥了重要作用[5，7-9]。

    目前，PD的具体发病机制仍不明确。近年来，大量研究表明，细胞周期异常重启在PD发病过程中具有重要作用。而CDK5作为一个特殊的细胞周期蛋白依赖激酶，在很多通路中被观察到与PD的发生相关，如与肌细胞增强因子2D(MEF2D)、DNA修复酶嘌呤/嘧啶内切酶1(Ape1)等相联系的信号通路等。现对CDK5在PD的发生中的相关通路进行简要回顾。

    1 CDK5?parkin 途径

    有关PD的遗传研究结果显示，至少有9个基因突变被认为与家族性PD相关，其中parkin基因(PARK2)突变较为常见[10]。PARK2突变与常染色体隐性遗传的青少年型PD发病相关。此外，还有研究表明，PARK2也是散发型PD的危险因素之一[11]。

    PARK2包含了12个外显子，在许多组织中广泛存在，尤其是在肌肉及大脑中[12]。其编码具有泛素连接酶活性的parkin蛋白。而泛素作为一种被广泛需求的转录后调节因子在许多细胞通路中起作用，如细胞周期的调控、内吞、DNA修复等。泛素与目的蛋白结合需要泛素活化酶、泛素结合酶及泛素连接酶共同发挥作用。PARK2突变影响了parkin蛋白功能，进而影响其与下游的连接[11，13-14]。

    parkin蛋白可受多种内外因素及转录后调节，CDK5可磷酸化parkin蛋白。AVRAHAM等[15]研究表明，无论是体内环境还是体外环境，CDK5均可磷酸化parkin蛋白 ......