马洪波，周 琪综述，张献全△审校(.重庆医科大学附属第二医院肿瘤科，重庆40000；.重庆市涪陵中心医院肿瘤科408000)

    在世界范围内，肺癌是最常见的癌症，每年新增病例180万例，占总数的12.9%，肺癌也是导致癌症相关死亡的主要原因，每年死亡病例160万例，占总数的19.4%[1]。非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌的 80%，NSCLC患者的长期生存率仍然偏低，5年生存率仅为16%，其原因主要是由于确诊时分期较晚及局部治疗诸如手术及放化疗疗效欠佳，极易复发。目前，已有较多的临床试验和转化医学让医务人员对NSCLC的分子特性有了更多的认识。在相对较短的时期内，分子检测和个体化治疗成为了临床上处理晚期NSCLC患者的标准策略。本文就近年来非小细胞肺癌非表皮生长因子受体(EGFR)突变基因突变及酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗研究进展进行综述。

    1 间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合和ALK抑制剂

    ALK是由1 620个氨基酸组成的跨膜蛋白，属于胰岛素受体家族，该蛋白由膜外部分、跨膜区域及膜内催化区域组成，下游信号通路为Ras?ERK、JAK3?信号传导及转录激活因子3(STAT3)及磷脂酰肌醇3?激酶∕蛋白激酶 B(PI3K∕Akt)等。这些通路与细胞增殖、存活、分化、迁移等密切相关。棘皮动物微管相关蛋白4(EML4)是由N末端碱基区、疏水的EML区及WD重复区3部分组成。EML4和ALK 2个基因都位于人类2号染色体同一个短臂相反的方向上。这2个基因座的小反转导致EML4的氨基末端部分与ALK的细胞内区域融合。因此，EML4?ALK组成二聚体，导致ALK的酪氨酸激酶功能激活，赋予显著的致癌活性。EML4?ALK以肺腺癌居多，与发病年轻化、轻度吸烟或非吸烟者和免疫组织化学检测甲状腺转录因子?1(TTF?1)阳性等特征有关。EML4?ALK突变不与EGFR、KRAS等突变共存。

    克唑替尼作为ALK和MET基因的TKIs，是一种小分子治疗ALK突变的靶向药物。克唑替尼通过抑制ALK激酶与ATP的结合及结合后的自身磷酸化而抑制激酶的激活，进而降低激酶活性，起到抗肿瘤活性。PROFILE 1014研究证实，一线克唑替尼治疗明显优于标准含铂化疗，中位无进展生存期(PFS)分别为10.9个月和7.0个月，客观缓解率(ORR)显著提高，分别为74%、45%[2]。

    Alectinib是ALK的高选择性抑制剂，在ALK阳性NSCLC的治疗中显示出系统性和中枢神经系统(CNS)的功效。在一项随机开放的Ⅲ期临床试验中 ......