李 容综述，胡 越审校(重庆医科大学附属儿童医院神经内科，重庆400014)

    Dravet综合征(DS)又被称为婴儿严重肌阵挛癫痫(SMEI)，是难治性癫痫性疾病之一，发病率在1/40000～1/20000[1]。DS临床上治疗效果差、死亡率高，大部分患儿伴有智力、运动发育落后及倒退，发热、接种疫苗和光刺激等可能为其诱发因素。目前认为，DS是一种离子通道病和常染色体显性遗传的单基因疾病，Ⅰ型钠离子通道α亚基(SCN1A)基因是其主要致病基因，70%～80%的DS患者存在SCN1A基因突变，其他少数突变基因包括 SCN2A[2]、STXBP1[3]、SCN9A[4]、SCN1B[5]，GABRG2[6]及 KCNA2[7]等。

    1 SCN1A基因结构

    SCN1A基因位于常染色体2q24.3上[8]，编码哺乳动物电压门控钠离子通道基因中α1亚单位，所编码的蛋白命名为Nav1.1，主要在抑制性中间神经元胞体或树突上表达，在部分中间神经元起始轴突上也有表达。哺乳类动物脑内的电压门控钠离子通道(VGSCs)由1个α亚基(230～270 kD)和2个小的附属β亚基构成异源性复合体，在维持脑细胞膜内外电位稳定、细胞内外各种离子的平衡等方面具有非常重要的作用。α亚基是一个大的中空糖基化的大分子蛋白质，包含1个介导离子通过的孔区，可以在没有β亚基辅助作用下发挥钠离子通道的功能。组成孔区的α亚基分别由同一家族的SCN1A?SCN9A共9个基因编码。SCN1A基因编码α1亚单位，产生Nav1.1膜整合蛋白。Nav1.1由4个高度同源重复的结构域(Ⅰ～Ⅳ)通过胞内连接环相连组成，每一个结构域又包括6个α螺旋跨膜片段(S1～S6)，结构域中S4区序列高度保守且富含正电荷氨基酸，被认为是钠离子通道激活的电压感受器。每个同源区的细胞外S5和S6之间形成P环，其沿着中心孔区出口排列，对离子通道的选择具有高度决定性。在大部分DS患者中，SCN1A基因的突变导致编码的钠离子通道结构及功能改变，引起神经元兴奋性增加，并产生同步化放电，导致患者出现惊厥发作，尤其是γ?氨基丁酸(GABA)细胞。有研究发现，Nav1.1在抑制性GABA能神经元的表达量明显高于兴奋性神经元，抑制性GABA能神经元兴奋性降低导致抑制作用减弱，从而引起大脑兴奋性提高 ......