杨 骁，李梦侠(第三军医大学大坪医院肿瘤中心，重庆400072)

    肿瘤因发病率逐年提高，已成为危害人类健康的主要因素，而晚期肿瘤治疗疗效有限，是目前肿瘤研究领域的重要课题。尽管随着基因检测技术的普及和靶向药物的问世，精准医学给肿瘤的治疗带来了曙光，但分子靶向治疗仅适用于部分经过选择的肿瘤患者。因此，目前大多数晚期恶性肿瘤的治疗仍然是基于传统放化疗的综合治疗模式。然而，最初对于放化疗有效的肿瘤细胞最终会因治疗抵抗而导致肿瘤进展，这是肿瘤治疗的瓶颈和难点。DNA损伤是放化疗致伤肿瘤细胞的主要机制，而肿瘤细胞中有完善的DNA修复机制，可以快速修复放化疗所致的DNA损伤，产生放化疗抵抗。因此，DNA修复基因作为抗肿瘤的新靶点是目前研究的热点。2017年7月，课题组与意大利的TELL及PIAZZA课题组在自然通讯上联合发表的“Mammalian APE1 controls miRNA processing and its interactome is linked to cancer RNA metabolism”一文，对脱嘧啶核酸内切酶(APE1)参与miRNA剪切成熟过程调控基因表达的相关机制做了详细的阐述[1]。

    1 研究背景

    肿瘤发生发展、耐药与miRNA的关系，以及DNA修复与miRNA代谢的关系。APE1是多种抗肿瘤治疗抵抗的重要基因，但是其关键的作用机制仍不明确。APE1具有AP核酸内切酶活性，为负责修复DNA碱基简单氧化和烷化性损伤的DNA碱基切除修复(BER)途径主要限速酶之一，同时，APE1还可影响多种肿瘤细胞耐药关键基因的表达。越来越多的研究表明，APE1是连接DNA BER、转录因子的氧化还原调控和氧化应激等重要生物学效应的桥梁，对于细胞的存活至关重要[2-3]。课题组前期大量研究发现，APE1在多种恶性肿瘤中表达水平明显升高，高表达率为72%～90%，且与晚期非小细胞肺癌(NSCLC)化疗后预后不良呈显著正相关[2]。更为重要的是，肿瘤高表达的APE1与多种肿瘤耐药相关，包括能产生DNA碱基损伤烷化剂和X射线形成的电离辐射，以及产生DNA链间交联的铂类、阻碍微管形成的紫杉类、形成DNA双链断裂的博来霉素和依托泊苷[4]，甚至包括作用于表皮生长因子受体(EGFR)突变体的吉非替尼等分子靶向药物。前期研究发现，血清中的APE1可以反映部分肿瘤组织APE1的水平 ......