隋江东，王 颖，万 跃(重庆大学附属肿瘤医院/重庆市肿瘤研究所/重庆市肿瘤医院肿瘤放射治疗中心，重庆400030)

    人体细胞每天在内外源性DNA损伤因子的作用下会产生大量不同类型的损伤，而人体细胞内也存在着完善的DNA修复机制来应对这些损伤，恢复DNA的完整性和保真性，从而维持遗传稳定性。越来越多的证据提示，在肿瘤的发生、发展和治疗过程中，DNA修复功能会发生变化，而这些变化很可能与肿瘤的各种生物学行为密切相关。许多致癌物都是通过损伤基因组DNA而导致基因的突变，一旦DNA损伤反应(DDR)通路中关键基因，如 BRCA1、BRCA2、BLM、FANCA、TP53、RAD51C和MSH2等发生突变，便会进一步导致DNA修复功能缺陷和引发基因组不稳定性，极易增加癌变风险。肿瘤细胞携带有大量的突变基因，DNA复制时会产生复制叉的阻滞而触发DDR导致细胞凋亡；当氧化还原反应相关基因处于突变失活状态时，氧化应激产生的活性氧自由基(ROS)会引发DNA氧化损伤。因此，我们可以利用DNA修复抑制剂，放大DNA复制应激和氧化应激的效应，突破肿瘤细胞对这些效应的耐受极限，最终产生不可逆转的DNA损伤而导致肿瘤细胞死亡。本文综述了各种DNA修复抑制剂的临床研究现状，并概述了筛选疗效预测标志物的必要性及探索新的联合治疗策略的可行性。

    1 靶向DNA损伤感受器的抑制剂

    DNA损伤的感知是DNA修复的第一步，而DNA损伤感受器蛋白的种类繁多，主要的包括：(1)范可尼贫血核心复合物(FANCA、B、C、E、F、G、L 和 M)是 DNA链间交联(ICL)的感受器，能迅速启动ICL修复；(2)错配修复蛋白(MSH2、MSH3、MSH6、MLH1 和 PMS2)是错配碱基对的感受器，可迅速启动错配修复(MMR)；(3)核苷酸切除修复蛋白(XPC、DDB2和CSA)是插入-缺失环和UV介导光损伤产物的感受器，负责启动核苷酸切除修复(NER)；(4)Ku蛋白(由 Ku70和Ku80组成的蛋白异构体)和 MRE11-RAD50-NBS1(MRN)复合物是DNA双链断裂(DSB)感受器，Ku蛋白启动经典型非同源末端连接(c-NHEJ)修复，而MRN复合物通过激活共济失调毛细血管扩张症突变基因(ATM)启动同源重组(HR)修复；(5)聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶(PARP)是DNA单链断裂(SSB)感受器，通过长的分枝状聚ADP核糖链(PAR链)募集XRCC1至SSB，从而启动SSB修复。

    体外细胞实验证实BRCA1/2突变的肿瘤细胞对PARP抑制剂的杀伤作用异常敏感[1] ......