曾 星综述，于 洁审校(重庆医科大学附属儿童医院，重庆400013)

    儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)是儿童最常见的恶性肿瘤之一。随着大剂量联合化疗方案的不断改进，对危险因素的认识不断深入，基于危险因素的分层化疗的实施，以及支持治疗保障的提高，儿童ALL治疗效果得到了显著提高。发达国家儿童ALL的5年生存率可达90%以上，但仍有8%～20%患儿复发。ALL患儿首次复发后即使采取积极的增强化疗及异基因造血干细胞移植治疗，仅有少数患儿可以得到长期生存[1]。疾病复发已成为制约儿童ALL预后的关键难题。随着高通量基因检测技术的广泛应用，多种与白血病复发相关的基因变异被相继发现，主要涉及淋系分化调控、表观遗传修饰、核酸代谢、细胞周期调控等多种重要信号途径，这些基因异常增强了白血病细胞的增殖和抗凋亡能力，对关键化疗药物产生耐药，进而导致复发。本文就近年来发现的与儿童ALL复发相关的基因进行综述。

    1 与淋系分化调控相关基因

    1.1 IKZF1基因 IKZF1基因位于7p12，其编码的蛋白为Ikaros，是一种重要的转录因子，其可以通过N端的DNA结合区域与靶基因的特异序列结合，从而激活或抑制靶基因的表达，参与早期淋巴细胞分化、成熟[2]。IKZF1基因缺失导致Ikaros单倍体不足或显性负相亚型(DN型)过度表达，是导致儿童ALL早期复发的重要原因之一。IKZF1基因缺失在BCR-ABL阳性的B-ALL患儿中最为常见，且BCR-ABL阳性患儿若合并IKZF1缺失，则表现出对伊马替尼不敏感，在BCR-ABL阴性ALL患儿中也表现为酪氨酸激酶持续激活，呈类BCRABL样特征，对化疗反应差，难以达到完全缓解，且复发风险高[3-4]。在欧洲癌症研究与治疗组织的多中心研究中，对1 223例BCR-ABL阴性儿童进行测序分析，其中179例(14.6%)患儿检测到IKZF1缺失，且以B-ALL患儿最为常见，临床特征为年长、白细胞水平高、对化疗反应差、微小残留病(MRD)水平高、复发风险高，且多与iAMP21、MLL重排、低倍体等已知预后不良因素明显相关，多因素COX回归分析显示，IKZF1缺失是儿童ALL的一项独立预后因素[5]。在BCR-ABL阳性ALL患儿中，IKZF1基因缺失率超过70%[6-7]，因为BCR-ABL阳性本身即是已知的对预后不良的重要危险因素。且自20世纪中叶以来，酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的应用使得BCR-ABL阳性患儿预后得到明显改善。为避免TKIs的应用影响IKZF1基因缺失对预后的判断，VAN[6]等研究应用TIKs治疗 ......