全桦红 综述，王静成，李小磊，颜连启 审校

    (江苏省苏北人民医院骨科，江苏 扬州 225001)

    骨肉瘤是最常见的原发性骨恶性肿瘤，常见于年轻人，5年生存率为60%～70%，肺转移导致的病死率为30%～40%。骨肉瘤的常规治疗方法为手术切除、化疗和放疗。然而，骨肉瘤患者的预后自化疗以来，骨原性肉瘤的存活率在过去30年中无改变[1]。因此，开发新的改善骨肉瘤患者预后的治疗方法对提高骨肉瘤患者生存率具有重要意义。近年来，有研究表明，促进细胞发生铁死亡是一种很有前途的降低癌细胞耐药性的方法。铁死亡是一种新的非凋亡调控的细胞死亡方式，其特征是铁依赖性的脂质氧化物异常蓄积，在治疗癌症特别是间质性肿瘤中显示出巨大的应用前景[2-3]。体内外实验发现，铁死亡对退行性疾病相关的病理细胞死亡(如阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病和帕金森病)、卒中、脑出血、创伤性脑损伤、缺血再灌注损伤和哺乳动物肾脏退化及各种类型的肿瘤均有不同的生理效应[4]。铁死亡可能替代已有细胞死亡途径克服现有化疗药物的耐药性，提供新的药物靶点或与其他抗肿瘤药物联合作为辅助治疗骨肉瘤[5-6]。在此，将铁死亡对骨肉瘤癌的抗肿瘤作用及其作用机制综述如下。

    1 铁死亡的发现

    细胞死亡主要包括以下2种形式，分别为凋亡(也称为程序性细胞死亡)和坏死(不受控制的细胞死亡)[7]。铁死亡是2012年BRENT R.STOCKWELLl博士通过化学筛选发现的细胞死亡类型——细胞内铁依赖的脂质过氧化物大量蓄积而引起的一种独特的铁依赖的非凋亡细胞死亡[8]。铁死亡细胞具有独特的形态和生物能量特征，包括线粒体萎缩、线粒体膜密度增加、线粒体嵴减少或消失，以及外线粒体膜破裂和细胞内各种氧化还原酶活性的缺失[9]。此外，作为细胞坏死关键的负调控因子的受体相互作用蛋白1/受体相互作用蛋白3或亲环素对细胞发生铁死亡过程无明显的抑制，而细胞自噬抑制因子3-甲基嘌呤也并不调节这一细胞死亡过程[6]。其可由实验化合物，如爱拉斯丁(Erastin)选择性致死小分子3(RSL3)或临床药物，如磺胺嘧啶、索拉非尼和青蒿琥酯在癌细胞和某些正常细胞，如肾小管细胞、神经元、成纤维细胞和T细胞中诱导[7]。铁死亡是一种全新的细胞死亡方式。此外，一系列小分子已被发现能在多种癌症中促进癌细胞发生铁死亡和促进癌细胞对化疗药物的敏感性，不同种类的器官、组织对铁死亡似乎具有不同的效应[8-9]。

    2 铁死亡的分子机制

    铁死亡最初是在RAS基因突变癌细胞中被定义的[10-12]。2012年BRENT R.STOCKWELLl博士发现了2个结构不相关的小分子 ......