王晓慧 综述，师梦颖，申徐良 审校

    (长治医学院附属和平医院血液内科，山西 长治 046000)

    表观遗传学主要是指在细胞表型中不依赖于DNA序列改变所产生的可遗传改变，表观遗传变化是动态的、可逆的。有研究表明,急性髓系白血病(AML)发病与表观遗传学的调控密切相关，其主要通过DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA调控影响AML的发生、发展[1]。而DNA甲基化、组蛋白修饰又通过多种表观遗传调节酶作用于AML，如DNA甲基转移酶(DNMT)、组蛋白甲基转移酶、组蛋白去甲基化酶、组蛋白乙酰转移酶、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)等，这些酶在代谢中出现的差错使白血病的表观遗传模式紊乱，而目前研究的表观遗传靶向药物的目标就是让白血病细胞的表观遗传模式恢复正常。去甲基化药物、HDAC抑制剂等表观遗传修饰药物在延长患者生存、提高治疗反应、改善生活质量等诸多方面显示了明显优势，现将DNA甲基化、组蛋白修饰对AML的作用机制及相应的靶向药物的应用综述如下。

    1 DNA甲基化修饰

    异常的DNA甲基化和DNA羟甲基化是抑制基因表达的关键表观遗传途径，AML细胞的异常甲基化可沉默参与分化、DNA修复和凋亡的基因[2]，在AML的发生、发展中发挥重要作用。DNA甲基化是指在CpG二核苷酸中DNMT催化胞嘧啶形成5-甲基胞嘧啶，AML患者常伴DNMT家族中的DNMT3A突变。DNA羟甲基化作为DNA甲基化的中间过程可在组蛋白H3赖氨酸27甲基转移酶(EZH2)蛋白酶的催化下将5-甲基胞嘧啶氧化为5-羟甲基胞嘧啶。异柠檬酸脱氢酶(IDH1/2)突变可产生2-羟基戊二酸竞争抑制DNA羟甲基化所依赖的α-酮戊二酸。针对DNA甲基化过程，近年来研发了相关的靶向药物，如DNMT抑制剂、IDH1/2抑制剂、EZH2抑制剂、组蛋白H3赖氨酸79甲基转移酶(DOTlL)抑制剂等逐渐用于临床。

    2 组蛋白修饰

    目前，对组蛋白修饰研究较多的主要为甲基化和乙酰化，此外还包括磷酸化、泛素化等过程。参与组蛋白甲基化过程的酶包括组蛋白H3赖氨酸4甲基转移酶(MLL)、组蛋白H3赖氨酸36甲基转移酶(SETD2),EZH2、DOTlL、组蛋白去甲基化酶[如赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶1(LSD1)]等。组蛋白甲基化可正向调节或负向调节基因的表达过程，如组蛋白3赖氨酸4(H3K4)、H3K36、H3K79、H4R3的甲基化通常与转录激活有关 ......