糖尿病心肌病发病机制研究进展*
心室,心肌细胞,氧化应激,1心肌细胞能量代谢紊乱,2钙稳态失调,3胰岛素抵抗及高胰岛素血症,4氧化应激,5心肌细胞的自噬与凋亡,6心肌纤维化,7心室重塑是DCM发生和进展的关键
张雄慧,郭 浩,米卓卓,马 琴 综述,张常喜 审校(1.宁夏医科大学,宁夏 银川 750000;2.宁夏回族自治区中医医院肺病科,宁夏 银川750000)
糖尿病心肌病(DCM)是糖尿病的主要并发症之一,心肌病变作为糖尿病的独立并发症而存在,目前认为,多种因素共同促进了 DCM的病程进展,其中高血糖、胰岛素抵抗起着关键性作用,还包括心肌细胞能量代谢障碍和内皮细胞损伤,导致心肌重塑、凋亡和纤维化[1]。在糖尿病患者中 DCM患病率达到了12%,已受到广泛关注[2]。因此,现将其发病机制综述如下。
1 心肌细胞能量代谢紊乱
1.1糖、脂代谢相互竞争 心脏对于底物的选择有良好的适应性,因糖尿病患者体内存在胰岛素缺乏或抵抗,所以,当心肌细胞对葡萄糖的利用受阻时,机体对于脂肪酸的利用明显增多,此时心肌供能主要依赖于脂肪酸的β氧化,使得这个过程中产生的柠檬酸盐水平也随之增多,而柠檬酸能够通过加强辅酶三磷酸腺苷(ATP)的浓度抑制磷酸果糖激酶的作用,进一步又抑制了糖酵解水平。另一方面,葡萄糖代谢中的限制步骤——丙酮酸氧化脱酸酶(PDH)是催化丙酮酸向乙酰辅酶 A不可逆转化的关键酶,因此,当脂肪酸氧化过程增强时此过程中的产物——乙酰辅酶 A水平相应提高,并会反过来抑制这一过程。糖尿病患者体内PDH磷酸化逐渐减少,也进一步降低了糖酵解过程。可见,DCM的能量代谢紊乱主要为糖代谢和脂代谢紊乱,且为二者相互竞争影响的结果。
1.2糖代谢紊乱 糖酵解过程被抑制后线粒体上的电子传动链产出的反应性氧族——活性氧(ROS)增多,导致DNA受损,引起多聚二磷酸腺苷核糖多聚酶活化,进一步使甘油醛3-磷酸脱氢酶失活,激活了晚期糖基化终末产物(AGEs)、蛋白激酶 C、活化核因子-κB(NF-κB)等途径。(1)AGEs在 DCM的发生和发展中具有重要作用,体内葡萄糖水平和氧化应激反应均可促进 AGEs生成,AGEs的累积增多会引起血管内膜出现病理性损伤[3]。AGEs与血管内皮细胞、平滑肌细胞表面相关受体结合,导致下游信号激活,出现瀑布效应,从而引起血管内皮局部炎症、功能受损等,继而出现高凝倾向,最终加速糖尿病血管病变的发展。另外,AGEs还可释放大量氧自由基引起心肌细胞死亡[4]。(2)高血糖可以使细胞中的二酰甘油合成增多,也是导致心肌功能异常的关键因素,并进一步激活蛋白激酶C,这也是 DCM发生的潜在危险因素。(3)高糖、高脂、晚期糖基化终末产物均可以诱导NF-κB的活化。NF-κB作为无处不在的、可诱导的转录因子能够控制促炎性细胞因子的表达 ......
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