李双双 综述，刘 坚，石绮屏 审校

    (暨南大学附属第一医院，广东 广州 510000)

    免疫应答是免疫细胞特异性识别抗原后，经活化、增生、分化等，进而表现出一定生物学效应的全过程，其中一个重要的过程是T淋巴细胞的活化。在这个应答过程中，T细胞的活化并不是由单一信号激活的，而是由双信号共刺激完成，即T细胞的活化除了需要T细胞受体(TCR)识别主要组织相容性复合体Ⅰ/Ⅱ类分子和抗原肽的复合物外，还需要第二信号，由T细胞和抗原提呈细胞(APCs)表面的共刺激分子相互作用产生，以实现抗原依赖性T细胞活化、增殖，增强抗肿瘤免疫能力。共刺激分子的活化状态直接决定了T细胞的状态[1]。在各种共刺激分子中，CD137是肿瘤坏死因子受体超家族(TNFRSF)受体之一。

    1 CD137及其配体的表达与特性

    CD137(4-1BB，TNFRSF9)广泛表达于人体免疫细胞或非免疫细胞中，起传递活化、增殖或凋亡信号以维持人体免疫平衡的作用。CD137配体(CD137L)又称4-1BBL或肿瘤坏死因子超家族成员9(TNFSF9)，是一种Ⅱ型跨膜蛋白，主要表达于APCs表面，如巨噬细胞、树突状细胞、B细胞。T细胞表面抗原CD137与APCs表面特异性配体CD137L结合后，以独立于CD28的方式刺激2个相互作用的细胞，主要诱导T细胞和APCs的活化、增殖和成熟，促进细胞因子的分泌。CD137不仅优先激活CD8+T细胞，防止CD8+T细胞活化诱导的细胞死亡(AICD)，而且选择性诱导辅助性T细胞1(Th1)型细胞因子分泌，如干扰素-γ(IFN-γ)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)。CD137表达水平受TCR抗原表位亲和力差异的影响，刺激的强度和(或)类型也可能影响APCs上CD137L的表达[2]。然而，CD137/CD137L之间传导的信号也可能抑制T细胞效应，限制T细胞增殖和分化，抑制白细胞介素(IL)-2的产生。因为当T细胞表面不表达CD137时，T细胞和髓系细胞会出现过度增殖情况。这或许是因为CD137本身传递的信号导致树突状细胞产生某种调节分子，也可能由于CD137L向T细胞发出抑制性信号[3]。目前还没有文献报道CD137/CD137L之间抑制性信号的产生机制。

    可溶性CD137(sCD137)是CD137没有协同刺激活性的可溶性形式。人类sCD137通过差异剪接产生，可能作为负调节剂依赖CD137L拮抗CD137的共刺激活性以抑制效应T细胞增殖。在缺氧和自身免疫性疾病中，如恶性肿瘤、类风湿性关节炎和强制性脊柱炎等患者血清sCD137水平会升高[4] ......