孙雪梅,张晓华 综述,王芳芳 审校

    (胜利油田中心医院:1.病理科;2.儿童康复保健科,山东 东营 257034)

    孤独症谱系障碍(ASD)是一种多病因神经发育性疾病,即以社会交流/互动障碍和重复刻板的兴趣、行为及活动为核心症状的一系列疾病(DSM-5)。ASD的发病率逐年攀升,高达1%左右,男性发病率是女性的4倍[1]。ASD的发病机制复杂且多因素,对双胞胎和家族的研究表明,ASD具有强大的遗传背景。虽然ASD病例之间存在高度异质性,但共同症状的发生表明某些神经发育途径存在共同缺陷。在这一系列中,ASD的异常神经发育被认为是引起兴奋性/抑制性突触连接失衡的一个潜在的病理机制[2]。神经递质在外周和中枢神经系统的发育中起着关键作用。谷氨酸(Glu)是哺乳动物大脑中主要的兴奋性神经递质,直接参与大脑发育和突触发生[3]、记忆、行为和运动活动调节及胃肠功能调节。此外,在ASD患者和动物模型中都报道了Glu受体基因的异常和谷氨酸能途径的失调。与普通人群相比,ASD患者的癫痫患病率增加[4],因此认为ASD患者存在兴奋性和(或)抑制性大脑活动功能障碍。本文从Glu在典型脑发育过程中的信号转导入手,介绍了目前支持谷氨酸能系统参与ASD病理生理学的证据,包括肠道Glu代谢改变的报道和正在进行的治疗ASD核心症状的临床试验。

    1 谷氨酸能系统在大脑发育中的关键作用

    ASD症状出现在发育早期(尤其3岁以前),在突触快速形成和成熟的基本时期。脑发育涉及许多过程,包括突触发生、轴突和树突树状结构、迁移和突触可塑性。在大脑发育过程中,神经递质及其受体起着至关重要的作用。在脑发育过程中,Glu受体的分布和分子特性发生了很大的变化,使得大脑在生长过程中容易受到Glu神经传递变化的影响。研究表明,Glu受体表达和调节的改变已知与某些神经病理状况有关,如神经和精神疾病,包括阿尔茨海默病和帕金森病、精神分裂症、情绪障碍、抑郁症、癫痫、焦虑、压力和ASD[5]。对于病理条件下Glu受体功能、亚基表达和结合特性的个体发生变化的认识和研究还很不完整。然而,体内和体外的研究已经提供了关于不同Glu受体亚单位表达水平的区域密度和时间变化的信息[6]。Glu受体分为离子型和代谢型,离子型受体依据其对Glu敏感度的不同分为N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体、α-氨基羟甲基恶唑丙酸(AMPA)受体及红藻氨基酸(Kainate)受体家族[7]。AMPA受体由不同亚基的四聚体(Glu R1-4)组成,AMPAR、NMDAR亚基的表达随着发育过程和大脑不同区域的变化而变化 ......