抗癌药物“向前进”
据史料记载,1917年9月,第一次世界大战后期德军首次使用芥子气作为杀伤武器,造成英军大量人员伤亡。芥子气有“毒剂之王”之称。谁也不曾想到,现代抗癌药物的研究,就是从这一灾难事件中得到启发……
用药物治疗癌症已有悠久的历史,早在公元前,我国的《周礼天官》、《黄帝内经》中已记述了一些肿瘤的病状和治疗方法。国外在公元前也有用强酸、强碱、砷及重金属治疗局部癌瘤的文献记载。
癌症药物治疗作为一门较为系统的学科是从20世纪40年代起步,到现在已有七八十种药物应用于临床。
现代抗癌药物的起源
20世纪40年代,美国科学家在寻找治疗淋巴瘤的药物时,想到了那个充满罪恶感的芥子气。科学家分析发现,芥子气(学名为二氯二乙硫醚,简称硫芥)主要损害处于不同分化阶段的血细胞,以造血干细胞最为敏感,幼稚细胞其次,导致人体白细胞急骤降低而死亡。如果用它来治疗淋巴瘤是否有效果?大胆的假设,科学的验证,最终催生了人类第一个现代抗癌药物——氮芥(HN2)。
随着氮芥类抗癌药物的问世,不久,科学家们发现,氮芥类药物治疗癌症由于毒性太大、选择性不高,它既杀癌细胞,也杀伤生长较快的正常细胞,产生明显的骨髓抑制、脱发、口腔溃疡以及恶心呕吐等消化道毒副作用。为了克服这些不足之处,科学家们孜孜不倦地挖掘、寻找⋯⋯
受到抗生素发明的启发,认为只要通过大量筛选就会找到特效药物,于是20世纪50年代,美国国立癌症研究所(NCI)有计划地开展新抗癌药物的筛选研究。每年过筛的化学合成物7000~8000种,植物成分4 000多种,微生物发酵成分3 000多种,前后筛选了40多万种化学物质;从肿瘤细胞代谢过程中核酸代谢与正常细胞有别,遂发明了抗核酸代谢类抗癌药物如氨蝶呤、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤等;发现雌激素对前列腺癌有一定的治疗效果,遂出现了抗激素一类药,治疗多种与激素相关的癌症又多了一条路⋯⋯
时间更迭,新药不断出现,老药并没有完全退出历史舞台。提高疗效、改进剂型,“老药换新颜”一直活跃在抗癌的队伍中。
“靶向药物”成主流
20世纪90年代,“靶向药物”成为抗癌药物研究的一个鲜明特征。
新的肿瘤药物研发的一个鲜明趋势是,运用分子生物学和电子计算机等先进的技术,在癌细胞分裂演变过程中先找出关键的酶、蛋白质及影响信号转导的因子,它们或决定肿瘤细胞的增殖,或决定肿瘤的血管形成,或决定肿瘤的转移等,即肿瘤形成、发展过程中的关键因素——“靶”,再去寻找狙击它的药物,这就是分子靶向药物。事实上,靶向药物有器官靶向、细胞靶向、分子靶向之分。
例如,治疗肝癌的局部介入疗法,是将抗癌药物直接打入肝脏血管,这是器官靶向;癌细胞比起正常细胞的吞噬能力强,一些大分子物质它也能吃进去,那就发明一种用脂质体包裹起来的抗癌药,或采用纳米制剂等,使这些药物进入人体后靠近癌细胞,癌细胞吃得多就杀伤得多,正常细胞损伤得少,这是细胞靶向;各种肿瘤细胞有不同的抗原或受体,针对这些抗原或受体发明单克隆抗体或多克隆抗体的药物,使抗原或受体与抗体药物结合以杀死癌细胞,这也应算是细胞靶向。各种癌细胞在生长增殖时与正常细胞相比,其核酸、蛋白质、基因表达、信号转导等明显不同,针对这些差异发明出来的药物则称为分子靶向药物。最著名的有内皮生长因子受体(EGFR)在癌细胞中高表达,与正常细胞差异明显。
目前,于临床上常用的细胞分子靶向药物有:
美罗华1997年上市,单克隆抗体药,用于治疗淋巴瘤。
赫赛汀1998年上市,单克隆抗体药,用于治疗乳腺癌。
格列卫抑制细胞内的酪氨酸激酶(TKI)而起到抗癌作用,对慢性粒细胞性白血病效果特好。国际上认为,格列卫是具有划时代意义的分子靶向药物。
多吉美治疗肾癌、肝癌的小分子靶向药物。
易瑞沙治疗非小细胞肺癌的小分子靶向药物。
他西瓦治疗非小细胞肺癌的小分子靶向药物。
艾瓦斯汀 肠癌是VEGF高表达(血管内皮细胞生长因子)。艾瓦斯汀可以抑制肠癌血管内皮细胞生长因子,影响血管生长,治疗肠癌效果明显,对其他癌也有一定的效果。
学术界也把以上针对癌细胞信号转导异常的药物,称为抗信号类药物。
中医药与抗癌药物
中医中药是我们中华民族宝贵的文化遗产。中药中既有直接抑杀癌细胞,即祛邪作用的药物,也有扶正固本调整机体机能,即增强免疫功能的药物,能提高手术、放疗、化疗等的治疗效果,降低其他治疗方法(放疗、化疗)毒副反应等。中医药辨证施治,“天人合一”的整体理念,更是在综合治疗肿瘤中发挥着越来越重要的作用。
20世纪70年代,哈尔滨医科大学医院,用小剂量砒霜(三氧化二砷,传统中药砒石的主要成分)静脉注射,治疗急性粒细胞性白血病有明显疗效,后来上海第二医科大学做了更深入的研究,疗效确实并阐明机制,取得令世人瞩目的成绩。
2008年,上海瑞金医院的陈竺和陈赛娟院士领导的团队证实,复方黄黛片(中药主要成分雄黄、青黛、丹参、太子参等,有效成分为四硫化四砷、靛玉红与丹参II A)治疗急性粒细胞性白血病有明显疗效,并阐明此复方中君、臣、佐、使的意义,引起人们重视中药复方的研究价值。
实现中医药现代化,让它发挥更重要的抗癌作用,是21世纪生物医学发展的一个重要方向,更是中国人对全人类的贡献。
抗癌药物应用原则
进入21世纪,“系统生物肿瘤学”的概念被越来越多的人所重视,它强调肿瘤的综合治疗和个体化用药,可以用“全民总动员”来形容这场与癌症的斗争。
癌症药物治疗须强调三个原则:
1.对药物敏感的肿瘤,愈早使用药物,肿瘤的治疗效果愈佳。
2.要恰当地制定用药方案,针对不同病情,选择不同作用机制的药物,包括化疗药、分子细胞靶向药、中药等等。例如,前者又有周期特异性药及周期非特异性药,运用时有大剂量冲击、间歇中量脉冲治疗或小剂量长期连续给药等不同的方案。
3.多药合用的效果常胜于单一药物,几种药物联合使用对肿瘤细胞杀伤的效果增强,使瘤细胞不易恢复或产生抗药性,可弥补一种药物选择性不高的缺点。另外,也可避免一些毒副反应的加重。
例如,治疗非小细胞肺癌,原来没有药治疗,后来用紫杉醇、顺铂有一定的效果,到了晚期治疗效果不好时,目前用易瑞沙效果比较好。但是易瑞沙只对晚期肺癌、40岁左右、不抽烟的东方女性有效果,因为这部分人基因有一定变异。
所以,要想把肿瘤完全控制住,靶向药物可与原来的细胞毒类药(氮芥类、铂类等药物)、抗代谢药物(5-氟尿嘧啶、巯嘌呤、吉西他滨)等联合应用,其治疗效果更好。同时,建议肿瘤病人做一些基因检测,根据基因有无变异,制定个体化的治疗方案,有针对性地选用抗癌药物。
癌症是无情的病魔,它需要我们集合起全人类的智慧和勇气来战胜它。人类一定会战胜癌症,请相信这一天不会遥远!(胥 彬)
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