抗心磷脂抗体与脑梗死的研究进展(1)
[关键词] 抗心磷脂抗体；脑梗死；血栓形成
中图分类号：R743
文献标识码 ：A
文章编号：1009-816X(2007)05-0352-02
抗心磷脂抗体(anticardiolipin antibodies,ACA)是一种以血小板和内皮细胞膜上带负电荷 的心磷脂作为靶抗原的自身抗体，常见于系统性红斑狼疮(SLE)及其他自身免疫性疾病 [1]。近年来，随着研究的不断深入及诊断技术日新月异，文献报道证实，血中ACA与 临床缺血性脑血管病关系密切[2]。ACA是独立于高血脂症、高血压、糖尿病、吸 烟和年龄等之外，缺血性脑血管病一个独立风险因素。本文就此问题作以下综述：
1 抗心磷脂抗体的产生
抗心磷脂是pangborn1941年从牛的心肌中分离出来的一种具有抗原性的磷脂，并加以命名， 主要存在于细胞线粒体膜上，其在哺乳动物心肌中含量最高，每个心磷脂分子包含4个不饱 和 的脂肪酸，极易氧化。ACA是与心磷脂分子中带负电荷的磷酸二酯基团结合，但这种结合必 须要有心磷脂分子中的甘油酯部分，如果以苄环取代引甘油酯部分，心磷脂的抗原性则消失 。当机体受到疾病侵袭，体内相应组织的正常细胞结构受到损害，细胞膜磷脂成分暴露，使 正常时不具有抗原性的细胞膜磷脂成分对机体产生抗原性，线粒体破坏，心磷脂释放入血， 刺激机体产生抗磷脂类抗体，包括抗心磷脂抗体和狼疮抗凝物质[3]。这些抗体识 别细胞上带负电荷的各种成分，并参与交叉免疫反应，是一组异质性的自身抗原体[4 ]，其所针对的靶抗原可为磷脂，β2糖蛋白I(β2-glycoprotein 1,β2-GPI)凝血酶/ 凝血酶 原，血栓调节素和蛋白C等凝血过程相关因子。近年Hotkko等研究发现ACA仅与已氧化的心磷 脂结合，而并不能进行氧化的还原性的心磷脂类似物结合。ACA的免疫学分型有IgG、IgA和I gM三类。在参与自身免疫反应的过程中，IgG变化最突出，IgM其次，IgA最弱。
2 抗心磷脂抗体引起血栓形成的可能机制
目前认为ACA引起血栓形成的机制尚不完全清楚[5]，有学者认为可能是ACA直接或 通过辅助因子β2-GPI与体内普遍存在的磷脂相互作用，干扰凝血系统功能，促使血栓形成 ：(1)ACA与血小板或血管内皮细胞的膜磷脂发生抗原、抗体反应，抑制血管内皮细胞合成和 释放前列环素(PG12)，促进血栓形成；(2)ACA损伤血管内皮细胞后，抑制纤溶酶原激活剂的 释放，纤溶活性减低，血栓进一步形成；(3)ACA对内皮细胞造成直接的免疫损伤，从而触发 血小板粘附、聚集和凝血因子Ⅻ活化，促进血小板参与血栓形成；(4)ACA能抑制血栓调节素 ，使活化蛋白C减少，体内凝血活性增高；(5)ACA作为胎盘抗凝蛋白(PAP)与凝血酶原激活中 磷脂结合的竞争抑制因子，干扰了PAP的抗凝作用，促使血栓形成。还有人认为ACA可能促进 补体系统活化，引起补体介导的细胞损害。总之，ACA通过多种途径参与血栓的形成。
3 抗心磷脂抗体的测定
1983年Harris建立的ACA固相放射免疫法(RLA)所检出的ACA，现认为是针对心磷脂与β2-GPI 的 复合体，该法具有较高的敏感性，以后经Loizou等改良成与放射免疫法效果相同而更为方便 的ELISA法。由于该法具有高度敏感性，可定量检测抗体类及亚类、易于标准化等优点，目 前已成为定量测定ACA的世界性标准。Camerlingo等前瞻性研究了IgG型抗心磷脂抗体(IgG-A CA)在急性非出血性中风患者中的流行情况。研究表明，IgG-ACA在缺血性中风患者中明显升 高，且在发作前已升高。
4 抗心磷脂抗体与脑梗死的研究现状
4.1 发病年龄及性别：ACA正常人群阳性率约3%～6%，与动脉血栓形成关系密切(尤其是Ig G型)[6]，与青壮年脑卒中关系更为密切，发病年龄明显低于总体性缺血性脑血管 病患者。近年国内外研究认为，在脑卒中的年轻人中凝血机制紊乱可达25%。主要表现在IgG 型ACA水平增高，蛋白S或蛋白C缺乏，纤溶酶原活性降低等。王佳春[7]等研究表 明：<50岁的脑梗死患者阳性率为35.9%，明显高于>50岁的脑梗死患者阳性率16.2%，徐 旭日[8]等也得出相似结论，二者比较有统计学意义。由此在中青年中，出现不明 原因的脑卒中、短暂性脑缺血发作、深部静脉血栓等，应进一步作ACA检查。有文献报道，A CA的发生率男女无明显差异，Brey[9]等认为ACA阳性的年轻女性更易发生缺血性 脑卒中。
4.2 临床表现：ACA阳性脑梗死发病年龄明显低于总体缺血性脑血管病患者，以多发性梗 死多见，是具有复发性的心脑血管疾病的高危危险性的标志，尤其伴有其他危险因素时，复 发率明显增加[10]。国内外文献报道，ACA脑梗死患者随访一年有50%再次发病， 最终出现多发性脑梗死或血管性痴呆，而且随着时间的延长复发次数增加，神经功能损害程 度 也增加。刘昌勤[11]等报道，ACA阳性脑梗死复发率为31.1%，阴性组为12.0% ，两组有显著性差异(P<0.01)。徐旭日[8]等报告多发性脑梗死ACA阳性率 53.5%，比单发脑梗死阳性率28.8%明显升高，这可能与导致的血管内皮细胞紊乱及血液高 凝状态相关。
4.3 病变部位及病理：临床及影像学检查显示，ACA阳性脑梗死患者头颅CT可见在皮质、 皮质下及小的深部腔隙性病灶，合并有皮质萎缩、白质脱髓鞘等改变。而且很少发生在典型 腔隙梗死部位，多发生在脑动脉软膜分布的供血区。病理上累及的脑血管及颈动脉呈非炎症 性血管病改变，伴有纤维肌肉发育不良，纤维素样坏死、管腔内血栓形成及因内膜内皮细胞 增生导致的血管广泛性闭塞，在后期出现血管壁的纤维化、机化闭塞等[12]。
4.4 痴呆及其他认知功能障碍：Mosek与Denburg等[13]分别报道ACA与痴呆及 认知功能障碍相关，认知功能的缺损程度与头颅MRI显示的病变程度相符，其中ACA的IgG滴 度与认知功能障碍关系最显著，患者可以没有影像学的改变而直接出现痴呆。
5 治疗
从ACA引起血栓机制可以看出，ACA通过多种途径干扰凝血系统，使血液处于高凝状态，参与 血栓的形成。目前主要的治疗手段是抗血小板、抗凝、免疫抑制、血浆交换疗法等。
5.1 急性期：治疗一般采用静脉滴注阿加曲班、肝素或皮下注射低分子肝素等抗凝疗法 。
5.2 慢性期：以预防脑梗死的复发为目的。阿司匹林作为花生四烯酸代谢产物环氧酶的抑 制剂，可抑制前列腺素和血栓素A2(TXA2)的合成，TXA2能使血管收缩，促进血小板聚集。 阿司匹林抑制TXA2栓塞的形成。
5.3 免疫疗法中，有些学者发现使用糖皮质激素后，IgG滴度明显下降，在予抗血小板聚 集治疗的同时可以加免疫抑制剂。但这方面资料甚少，使用中需谨慎。而免疫球蛋白、血浆 交换疗法、抗基因型抗体等治疗能否降低复发，尚无定论。
随着对ACA的研究深入，其作为心脑血管病的危险因素之一，重要性越来越受到关注和重视 。临床工作中应常规检测ACA并予动态观察，对青年型、多发性和复发性脑梗死采取早期干 预措施，同时注意监测高血压、糖尿病、肥胖、高血脂、胰岛素抵抗等高危因素，选择更有 针对性的药物，调整制剂及剂量，预防脑梗死的发生，减少复发及病残率。, 百拇医药(黄 勤 王 恩 金笑平 蒋辉华 郑海滨)
中图分类号：R743
文献标识码 ：A
文章编号：1009-816X(2007)05-0352-02
抗心磷脂抗体(anticardiolipin antibodies,ACA)是一种以血小板和内皮细胞膜上带负电荷 的心磷脂作为靶抗原的自身抗体，常见于系统性红斑狼疮(SLE)及其他自身免疫性疾病 [1]。近年来，随着研究的不断深入及诊断技术日新月异，文献报道证实，血中ACA与 临床缺血性脑血管病关系密切[2]。ACA是独立于高血脂症、高血压、糖尿病、吸 烟和年龄等之外，缺血性脑血管病一个独立风险因素。本文就此问题作以下综述：
1 抗心磷脂抗体的产生
抗心磷脂是pangborn1941年从牛的心肌中分离出来的一种具有抗原性的磷脂，并加以命名， 主要存在于细胞线粒体膜上，其在哺乳动物心肌中含量最高，每个心磷脂分子包含4个不饱 和 的脂肪酸，极易氧化。ACA是与心磷脂分子中带负电荷的磷酸二酯基团结合，但这种结合必 须要有心磷脂分子中的甘油酯部分，如果以苄环取代引甘油酯部分，心磷脂的抗原性则消失 。当机体受到疾病侵袭，体内相应组织的正常细胞结构受到损害，细胞膜磷脂成分暴露，使 正常时不具有抗原性的细胞膜磷脂成分对机体产生抗原性，线粒体破坏，心磷脂释放入血， 刺激机体产生抗磷脂类抗体，包括抗心磷脂抗体和狼疮抗凝物质[3]。这些抗体识 别细胞上带负电荷的各种成分，并参与交叉免疫反应，是一组异质性的自身抗原体[4 ]，其所针对的靶抗原可为磷脂，β2糖蛋白I(β2-glycoprotein 1,β2-GPI)凝血酶/ 凝血酶 原，血栓调节素和蛋白C等凝血过程相关因子。近年Hotkko等研究发现ACA仅与已氧化的心磷 脂结合，而并不能进行氧化的还原性的心磷脂类似物结合。ACA的免疫学分型有IgG、IgA和I gM三类。在参与自身免疫反应的过程中，IgG变化最突出，IgM其次，IgA最弱。
2 抗心磷脂抗体引起血栓形成的可能机制
目前认为ACA引起血栓形成的机制尚不完全清楚[5]，有学者认为可能是ACA直接或 通过辅助因子β2-GPI与体内普遍存在的磷脂相互作用，干扰凝血系统功能，促使血栓形成 ：(1)ACA与血小板或血管内皮细胞的膜磷脂发生抗原、抗体反应，抑制血管内皮细胞合成和 释放前列环素(PG12)，促进血栓形成；(2)ACA损伤血管内皮细胞后，抑制纤溶酶原激活剂的 释放，纤溶活性减低，血栓进一步形成；(3)ACA对内皮细胞造成直接的免疫损伤，从而触发 血小板粘附、聚集和凝血因子Ⅻ活化，促进血小板参与血栓形成；(4)ACA能抑制血栓调节素 ，使活化蛋白C减少，体内凝血活性增高；(5)ACA作为胎盘抗凝蛋白(PAP)与凝血酶原激活中 磷脂结合的竞争抑制因子，干扰了PAP的抗凝作用，促使血栓形成。还有人认为ACA可能促进 补体系统活化，引起补体介导的细胞损害。总之，ACA通过多种途径参与血栓的形成。
3 抗心磷脂抗体的测定
1983年Harris建立的ACA固相放射免疫法(RLA)所检出的ACA，现认为是针对心磷脂与β2-GPI 的 复合体，该法具有较高的敏感性，以后经Loizou等改良成与放射免疫法效果相同而更为方便 的ELISA法。由于该法具有高度敏感性，可定量检测抗体类及亚类、易于标准化等优点，目 前已成为定量测定ACA的世界性标准。Camerlingo等前瞻性研究了IgG型抗心磷脂抗体(IgG-A CA)在急性非出血性中风患者中的流行情况。研究表明，IgG-ACA在缺血性中风患者中明显升 高，且在发作前已升高。
4 抗心磷脂抗体与脑梗死的研究现状
4.1 发病年龄及性别：ACA正常人群阳性率约3%～6%，与动脉血栓形成关系密切(尤其是Ig G型)[6]，与青壮年脑卒中关系更为密切，发病年龄明显低于总体性缺血性脑血管 病患者。近年国内外研究认为，在脑卒中的年轻人中凝血机制紊乱可达25%。主要表现在IgG 型ACA水平增高，蛋白S或蛋白C缺乏，纤溶酶原活性降低等。王佳春[7]等研究表 明：<50岁的脑梗死患者阳性率为35.9%，明显高于>50岁的脑梗死患者阳性率16.2%，徐 旭日[8]等也得出相似结论，二者比较有统计学意义。由此在中青年中，出现不明 原因的脑卒中、短暂性脑缺血发作、深部静脉血栓等，应进一步作ACA检查。有文献报道，A CA的发生率男女无明显差异，Brey[9]等认为ACA阳性的年轻女性更易发生缺血性 脑卒中。
4.2 临床表现：ACA阳性脑梗死发病年龄明显低于总体缺血性脑血管病患者，以多发性梗 死多见，是具有复发性的心脑血管疾病的高危危险性的标志，尤其伴有其他危险因素时，复 发率明显增加[10]。国内外文献报道，ACA脑梗死患者随访一年有50%再次发病， 最终出现多发性脑梗死或血管性痴呆，而且随着时间的延长复发次数增加，神经功能损害程 度 也增加。刘昌勤[11]等报道，ACA阳性脑梗死复发率为31.1%，阴性组为12.0% ，两组有显著性差异(P<0.01)。徐旭日[8]等报告多发性脑梗死ACA阳性率 53.5%，比单发脑梗死阳性率28.8%明显升高，这可能与导致的血管内皮细胞紊乱及血液高 凝状态相关。
4.3 病变部位及病理：临床及影像学检查显示，ACA阳性脑梗死患者头颅CT可见在皮质、 皮质下及小的深部腔隙性病灶，合并有皮质萎缩、白质脱髓鞘等改变。而且很少发生在典型 腔隙梗死部位，多发生在脑动脉软膜分布的供血区。病理上累及的脑血管及颈动脉呈非炎症 性血管病改变，伴有纤维肌肉发育不良，纤维素样坏死、管腔内血栓形成及因内膜内皮细胞 增生导致的血管广泛性闭塞，在后期出现血管壁的纤维化、机化闭塞等[12]。
4.4 痴呆及其他认知功能障碍：Mosek与Denburg等[13]分别报道ACA与痴呆及 认知功能障碍相关，认知功能的缺损程度与头颅MRI显示的病变程度相符，其中ACA的IgG滴 度与认知功能障碍关系最显著，患者可以没有影像学的改变而直接出现痴呆。
5 治疗
从ACA引起血栓机制可以看出，ACA通过多种途径干扰凝血系统，使血液处于高凝状态，参与 血栓的形成。目前主要的治疗手段是抗血小板、抗凝、免疫抑制、血浆交换疗法等。
5.1 急性期：治疗一般采用静脉滴注阿加曲班、肝素或皮下注射低分子肝素等抗凝疗法 。
5.2 慢性期：以预防脑梗死的复发为目的。阿司匹林作为花生四烯酸代谢产物环氧酶的抑 制剂，可抑制前列腺素和血栓素A2(TXA2)的合成，TXA2能使血管收缩，促进血小板聚集。 阿司匹林抑制TXA2栓塞的形成。
5.3 免疫疗法中，有些学者发现使用糖皮质激素后，IgG滴度明显下降，在予抗血小板聚 集治疗的同时可以加免疫抑制剂。但这方面资料甚少，使用中需谨慎。而免疫球蛋白、血浆 交换疗法、抗基因型抗体等治疗能否降低复发，尚无定论。
随着对ACA的研究深入，其作为心脑血管病的危险因素之一，重要性越来越受到关注和重视 。临床工作中应常规检测ACA并予动态观察，对青年型、多发性和复发性脑梗死采取早期干 预措施，同时注意监测高血压、糖尿病、肥胖、高血脂、胰岛素抵抗等高危因素，选择更有 针对性的药物，调整制剂及剂量，预防脑梗死的发生，减少复发及病残率。, 百拇医药(黄 勤 王 恩 金笑平 蒋辉华 郑海滨)