老年性退行性心脏瓣膜病研究近况
随着经济状况改善和医疗水平的提高，人类寿命得以延长，许多老年性疾病的发病构成比正 在显著增加，随着人口老龄化的到来，老年退行性心脏瓣膜病正以大幅度升高的发病率引 起临床 心脏病学家的关注。根据对21世纪心脏病学走向的预测，老年退行性心瓣膜病将成为老年临 床心脏病学中的一个突出问题，所以在临床心血管病的诊治中不应忽视老年退行性心脏瓣膜 病。
1 老年退行性心瓣膜病流行病学
国内没有确切的关于本病流行病学资料，不同报道老年钙化性心脏瓣膜病的发病率约为3.6 4%～4.20%,60岁以上者为9%。占老年人心脏瓣膜病的首位,65岁以上者的主动脉瓣狭窄中为 老年退行性病变的原因占90%,主动脉瓣返流中52%是由于主动脉瓣钙化所致。国外报道,在65 岁以上的老年人中主动脉瓣狭窄的人群发病率为2%～3%,而其中最常见的原因是老年钙化性 退行性变。在美国,钙化性主动脉瓣狭窄已经成为心血管疾病的第三位病因，每年死于退行 性主动脉瓣病变25000例以上。国外研究(Euro Heart Survey)表明主动脉瓣狭窄是单瓣 膜病变中的第一位，而其中的病因大多数为退行性病变。据估计到2020年，仅在欧洲就有35 0万人患主动脉瓣硬化，150万人患重度主动脉瓣狭窄。而主动脉瓣狭窄是老年退行性心脏瓣 膜病变中发病最高和临床最严重的一种病变。
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2 老年退行性心瓣膜病理改变
随着年龄增长，特别是65岁以上的老年人，早期的病理改变包括基底膜断裂，炎性细胞 (巨噬细胞和T淋巴细胞)移行、脂质(载脂蛋白apoB、apoA、apoE)浸润等类似于动脉粥 样硬化的病理。据武汉协和医院心外科研究，本病心瓣膜内膜开始逐渐增厚，一般左侧瓣膜 病变重于右侧瓣膜。组织学上表现瓣膜的胶原纤维及弹力纤维增多、断裂、分解，弹力纤维 染色不规则。主动脉瓣钙化病变主要发生在瓣膜主动脉侧，瓣膜不均匀增厚、硬化；半月瓣 小结增大、变硬，无冠瓣最明显。老年性退行性心脏瓣膜病引起的主动脉瓣钙化通常由主动 脉面基底部开始，沿主动脉瓣环沉积，逐渐向瓣膜游离缘扩展。钙化斑块可填塞瓦氏窦。主 动脉瓣钙化常常很严重，瓣膜仍可活动，但闭合速度减慢，跨瓣压差不明显。钙化常累及2 ～3个瓣叶，无冠瓣及右冠瓣比左冠瓣严重。钙化也可延伸至纤维三角区，当肌部与膜部交 界处有钙化时，可累及心脏传导系统，引起心律失常。男性病人以主动脉瓣钙化狭窄为主， 也可关闭不全；女性以二尖瓣关闭不全占多数，少数可以因二尖瓣环和 瓣膜钙化而表现狭窄，也可以有联合瓣膜病变。值得注意的是瓣膜退行性变的同时常常有心 肌和传导组织的退行性变。这使得老年退行性心瓣膜病的临床表现严重而复杂。
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3 老年退行性心瓣膜病临床特点
心脏瓣膜的退行性病变呈缓慢隐匿的过程，临床上不易发现，但是一旦出现症状和心功 能失代偿，病情较快恶化，预后较差。
国内外关于老年退行性心瓣膜病的报告分析表明， 本病主要临床表现是心力衰竭、心律失常、心绞痛样症状，少数病例可以有晕厥、猝死。临 床特点有：1)主要体征是心脏相关瓣膜区杂音，随年龄增大杂音变得较粗糙和响亮，但是极 少伴有震颤，杂音多数情况下在常规体检时发现。2)出现症状前病情进展缓慢，可以长达数 年甚至数十年。3)出现症状(如心衰和心律失常)后的临床病情进展较快，预后较差。4)没 有特异的症状，常常误诊为冠心病、风湿性和先天性心瓣膜病、心肌病等。5)合并症多，大 多数合并老年常见的冠心病、高血压、糖尿病以及其他脏器病变，使得临床诊断和治疗复杂 而棘手。
4 关于老年退行性心瓣膜病病因机制研究
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老年退行性心瓣膜病确切病因不明。研究表明和动脉粥样硬化病变类似。开始钙化发生 的部位在瓣膜的主动脉侧，以及体外研究提示主动脉瓣的早期病变是在血流冲击下剪切力 对内皮损害，继之脂质的浸润和钙化形成。提示退行性瓣膜病变和动脉粥样硬化发病相关。 研究发现和动脉粥样硬化有关的细胞因子和炎症因子如肿瘤坏死因子、组织生长因子、金属 蛋白酶(MMP)、骨形成蛋白(BMP)等也在老年退行性心瓣膜病形成中起作用。瓣膜钙化部 位成骨细胞增加、碱性磷酸酶表达增加、骨特异转移因子(Cbfa_1)、骨桥蛋白、骨连接素 等因子在钙化的瓣膜中表达增加，提示和支持本病和异常骨化有关。此外，遗传、基因特变 、冠心病的危险因素均与本病发病密切有关。
5 老年退行性心瓣膜病的预防和治疗
本病的预防应该包括血压、血脂、血糖的控制，戒烟以及代谢综合征的治疗等。
5.1 他汀类药物： 考虑到退行性瓣膜病变的发病机制和动脉粥样硬化类似，而他汀类药的多效性作用对动脉粥 样硬化疾病的明显效果，故有较多的研究将他汀类药物作为退行性瓣膜疾病的一种治疗选择 ，目前在八个临床研究中有七个研究表明他汀类药不同程度延缓瓣膜钙化的发展。但前 瞻性研究结果不一致。在SALTIRE(Scottish Aortic Stenosis and Lipid Lowering Ther apy)研究中,严重主动脉瓣狭窄(平均主动脉瓣面积=1.03cm2)的病人随机接受阿托伐他 汀和安 慰剂治疗，结果未能停止或延缓病变的进展。但是在RAAVE(Rosuvastatin Affecting Aort ic Valve Endothelium)研究中,对严重主动脉瓣狭窄(mean valve area=1.23cm2),以 瑞舒伐他汀钙治疗LDL胆固醇高一组比LDL胆固醇低的一组延缓了病变(主动脉瓣流速和瓣口 面积)的进展。2009年报告了的SEAS(Simvastatin and Ezetimibe in AorticStenosis),AST RONOMER的结果，均未能延缓严重主动脉钙化的进展。因为主动脉退行性病变的机理复 杂多样，血脂对退行性瓣膜病的发病作用只是其中之一，他汀类药物对主动脉钙化的治疗作 用证据尚不充分。
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5.2 ACE抑制剂：理论上有许多证据表明ACE抑制剂对瓣膜的退行性病有抑制和延缓的作用 ，回顾性资料未能发现ACEI能抑制主动脉瓣狭窄的进展。
5.3 MMP抑制剂： 金属蛋白酶对于正常瓣膜弹性和完整性具有重要的意义，在瓣膜钙化性病变时炎症介导的MM P呈过度的表达。有关MMP抑制剂的短期治疗研究正在进行中。
5.4 介入治疗：考虑到老年患者手术的风险和成功率，介入治疗更是老年人治疗的选择之 一。介入治疗包括经皮主动脉瓣球囊扩张术(percutaneous balloon aortic valvuloplas ty，BAV)和经皮穿刺主动脉瓣置换术。由于材料和方法学的改进，手术成功率明显提高。
5.5 组织工程和干细胞：组织工程学和干细胞的联合应用可能为退行性瓣膜疾病的治疗提 供乐观的情景，但目前尚处于试验研究阶段，临床应用尚未成熟。
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5.6 外科手术治疗： ACC/AHA制定了瓣膜病的临床手术处理指南，这些指南对于老年退行性瓣膜病变的手术处理 原则上适用。但在具体处理中要考虑到老年人钙化性病变临床的特点。
5.7 内科综合常规治疗： 老年性退行性心瓣膜病出现症状后常规的内科治疗应该包括定期随访、早期给予降脂、降糖 ，对于有心绞痛和心力衰竭的按相应处理常规。注意与冠心病鉴别，强调早期手术治疗并严 格围手术期的处理。对关闭不全者可以给予ACEI及β受体阻滞剂治疗。心衰时按心衰指南处 理，尽量避免使用强烈的利尿剂与血管扩张剂。注意老年心功能特点以及用药特点。出现房 颤时左心室功能会严重恶化，易发生心绞痛及心衰，控制心室率至关重要，原则上应抗凝治 疗，监测INR。应注意预防、及时发现感染性心内膜炎。
〔专家简介〕张怀勤(1950_)，男，教授，主任医师，硕士研究生 导师。
1982年毕业于浙江医科大学，获医学硕士学位。任中华医学会浙江省心血管病学分会副主任 委员、温州医学会心血管病学主任委员、中国医师协会浙江省心血管病学分会副会长、中 国生物医学工程学会浙江心脏学会常务委员，温州医学院学报、心脑血管病防治等杂志常务 编委。曾在美国新泽西洲Passaic心脏中心进修学习，对心肌病、冠心病、心律失常、高血 压病、心力衰竭和肺动脉高压有较丰富的临床诊断治疗经验。曾主持和参加国家自然科研基 金、浙江省自然科研基金、温州市科技局重点科技基金多项。主要研究方向为内皮祖细胞和 血管性疾病的关系。
近年来发表SCI论文三篇，在中华心血管病学、中国病理生理、中国医学生物工程、中华老 年病学等杂志发表论文80余篇。, 百拇医药
1 老年退行性心瓣膜病流行病学
国内没有确切的关于本病流行病学资料，不同报道老年钙化性心脏瓣膜病的发病率约为3.6 4%～4.20%,60岁以上者为9%。占老年人心脏瓣膜病的首位,65岁以上者的主动脉瓣狭窄中为 老年退行性病变的原因占90%,主动脉瓣返流中52%是由于主动脉瓣钙化所致。国外报道,在65 岁以上的老年人中主动脉瓣狭窄的人群发病率为2%～3%,而其中最常见的原因是老年钙化性 退行性变。在美国,钙化性主动脉瓣狭窄已经成为心血管疾病的第三位病因，每年死于退行 性主动脉瓣病变25000例以上。国外研究(Euro Heart Survey)表明主动脉瓣狭窄是单瓣 膜病变中的第一位，而其中的病因大多数为退行性病变。据估计到2020年，仅在欧洲就有35 0万人患主动脉瓣硬化，150万人患重度主动脉瓣狭窄。而主动脉瓣狭窄是老年退行性心脏瓣 膜病变中发病最高和临床最严重的一种病变。
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2 老年退行性心瓣膜病理改变
随着年龄增长，特别是65岁以上的老年人，早期的病理改变包括基底膜断裂，炎性细胞 (巨噬细胞和T淋巴细胞)移行、脂质(载脂蛋白apoB、apoA、apoE)浸润等类似于动脉粥 样硬化的病理。据武汉协和医院心外科研究，本病心瓣膜内膜开始逐渐增厚，一般左侧瓣膜 病变重于右侧瓣膜。组织学上表现瓣膜的胶原纤维及弹力纤维增多、断裂、分解，弹力纤维 染色不规则。主动脉瓣钙化病变主要发生在瓣膜主动脉侧，瓣膜不均匀增厚、硬化；半月瓣 小结增大、变硬，无冠瓣最明显。老年性退行性心脏瓣膜病引起的主动脉瓣钙化通常由主动 脉面基底部开始，沿主动脉瓣环沉积，逐渐向瓣膜游离缘扩展。钙化斑块可填塞瓦氏窦。主 动脉瓣钙化常常很严重，瓣膜仍可活动，但闭合速度减慢，跨瓣压差不明显。钙化常累及2 ～3个瓣叶，无冠瓣及右冠瓣比左冠瓣严重。钙化也可延伸至纤维三角区，当肌部与膜部交 界处有钙化时，可累及心脏传导系统，引起心律失常。男性病人以主动脉瓣钙化狭窄为主， 也可关闭不全；女性以二尖瓣关闭不全占多数，少数可以因二尖瓣环和 瓣膜钙化而表现狭窄，也可以有联合瓣膜病变。值得注意的是瓣膜退行性变的同时常常有心 肌和传导组织的退行性变。这使得老年退行性心瓣膜病的临床表现严重而复杂。
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心脏瓣膜的退行性病变呈缓慢隐匿的过程，临床上不易发现，但是一旦出现症状和心功 能失代偿，病情较快恶化，预后较差。
国内外关于老年退行性心瓣膜病的报告分析表明， 本病主要临床表现是心力衰竭、心律失常、心绞痛样症状，少数病例可以有晕厥、猝死。临 床特点有：1)主要体征是心脏相关瓣膜区杂音，随年龄增大杂音变得较粗糙和响亮，但是极 少伴有震颤，杂音多数情况下在常规体检时发现。2)出现症状前病情进展缓慢，可以长达数 年甚至数十年。3)出现症状(如心衰和心律失常)后的临床病情进展较快，预后较差。4)没 有特异的症状，常常误诊为冠心病、风湿性和先天性心瓣膜病、心肌病等。5)合并症多，大 多数合并老年常见的冠心病、高血压、糖尿病以及其他脏器病变，使得临床诊断和治疗复杂 而棘手。
4 关于老年退行性心瓣膜病病因机制研究
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老年退行性心瓣膜病确切病因不明。研究表明和动脉粥样硬化病变类似。开始钙化发生 的部位在瓣膜的主动脉侧，以及体外研究提示主动脉瓣的早期病变是在血流冲击下剪切力 对内皮损害，继之脂质的浸润和钙化形成。提示退行性瓣膜病变和动脉粥样硬化发病相关。 研究发现和动脉粥样硬化有关的细胞因子和炎症因子如肿瘤坏死因子、组织生长因子、金属 蛋白酶(MMP)、骨形成蛋白(BMP)等也在老年退行性心瓣膜病形成中起作用。瓣膜钙化部 位成骨细胞增加、碱性磷酸酶表达增加、骨特异转移因子(Cbfa_1)、骨桥蛋白、骨连接素 等因子在钙化的瓣膜中表达增加，提示和支持本病和异常骨化有关。此外，遗传、基因特变 、冠心病的危险因素均与本病发病密切有关。
5 老年退行性心瓣膜病的预防和治疗
本病的预防应该包括血压、血脂、血糖的控制，戒烟以及代谢综合征的治疗等。
5.1 他汀类药物： 考虑到退行性瓣膜病变的发病机制和动脉粥样硬化类似，而他汀类药的多效性作用对动脉粥 样硬化疾病的明显效果，故有较多的研究将他汀类药物作为退行性瓣膜疾病的一种治疗选择 ，目前在八个临床研究中有七个研究表明他汀类药不同程度延缓瓣膜钙化的发展。但前 瞻性研究结果不一致。在SALTIRE(Scottish Aortic Stenosis and Lipid Lowering Ther apy)研究中,严重主动脉瓣狭窄(平均主动脉瓣面积=1.03cm2)的病人随机接受阿托伐他 汀和安 慰剂治疗，结果未能停止或延缓病变的进展。但是在RAAVE(Rosuvastatin Affecting Aort ic Valve Endothelium)研究中,对严重主动脉瓣狭窄(mean valve area=1.23cm2),以 瑞舒伐他汀钙治疗LDL胆固醇高一组比LDL胆固醇低的一组延缓了病变(主动脉瓣流速和瓣口 面积)的进展。2009年报告了的SEAS(Simvastatin and Ezetimibe in AorticStenosis),AST RONOMER的结果，均未能延缓严重主动脉钙化的进展。因为主动脉退行性病变的机理复 杂多样，血脂对退行性瓣膜病的发病作用只是其中之一，他汀类药物对主动脉钙化的治疗作 用证据尚不充分。
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5.2 ACE抑制剂：理论上有许多证据表明ACE抑制剂对瓣膜的退行性病有抑制和延缓的作用 ，回顾性资料未能发现ACEI能抑制主动脉瓣狭窄的进展。
5.3 MMP抑制剂： 金属蛋白酶对于正常瓣膜弹性和完整性具有重要的意义，在瓣膜钙化性病变时炎症介导的MM P呈过度的表达。有关MMP抑制剂的短期治疗研究正在进行中。
5.4 介入治疗：考虑到老年患者手术的风险和成功率，介入治疗更是老年人治疗的选择之 一。介入治疗包括经皮主动脉瓣球囊扩张术(percutaneous balloon aortic valvuloplas ty，BAV)和经皮穿刺主动脉瓣置换术。由于材料和方法学的改进，手术成功率明显提高。
5.5 组织工程和干细胞：组织工程学和干细胞的联合应用可能为退行性瓣膜疾病的治疗提 供乐观的情景，但目前尚处于试验研究阶段，临床应用尚未成熟。
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5.6 外科手术治疗： ACC/AHA制定了瓣膜病的临床手术处理指南，这些指南对于老年退行性瓣膜病变的手术处理 原则上适用。但在具体处理中要考虑到老年人钙化性病变临床的特点。
5.7 内科综合常规治疗： 老年性退行性心瓣膜病出现症状后常规的内科治疗应该包括定期随访、早期给予降脂、降糖 ，对于有心绞痛和心力衰竭的按相应处理常规。注意与冠心病鉴别，强调早期手术治疗并严 格围手术期的处理。对关闭不全者可以给予ACEI及β受体阻滞剂治疗。心衰时按心衰指南处 理，尽量避免使用强烈的利尿剂与血管扩张剂。注意老年心功能特点以及用药特点。出现房 颤时左心室功能会严重恶化，易发生心绞痛及心衰，控制心室率至关重要，原则上应抗凝治 疗，监测INR。应注意预防、及时发现感染性心内膜炎。
〔专家简介〕张怀勤(1950_)，男，教授，主任医师，硕士研究生 导师。
1982年毕业于浙江医科大学，获医学硕士学位。任中华医学会浙江省心血管病学分会副主任 委员、温州医学会心血管病学主任委员、中国医师协会浙江省心血管病学分会副会长、中 国生物医学工程学会浙江心脏学会常务委员，温州医学院学报、心脑血管病防治等杂志常务 编委。曾在美国新泽西洲Passaic心脏中心进修学习，对心肌病、冠心病、心律失常、高血 压病、心力衰竭和肺动脉高压有较丰富的临床诊断治疗经验。曾主持和参加国家自然科研基 金、浙江省自然科研基金、温州市科技局重点科技基金多项。主要研究方向为内皮祖细胞和 血管性疾病的关系。
近年来发表SCI论文三篇，在中华心血管病学、中国病理生理、中国医学生物工程、中华老 年病学等杂志发表论文80余篇。, 百拇医药