乌司他丁治疗重型颅脑创伤后脑水肿的疗效观察
[摘要]目的探讨乌司他丁(ulinastatin，UTI)对重型颅脑创伤后脑水肿患者的治疗效果及可能的机制。方法将107例重型颅脑损伤患者随机分为常规治疗组(50例)和UTI组(57例)，并设正常对照组(30例)。UTI组为常规治疗的基础上给予静滴UTI(20万单位/次，每天2次，连续14天)。各组病例均于治疗前及治疗后3d，7d和14d静脉采血测定一氧化氮(N0)、超氧化物歧化酶(sOD)、过氧化脂质(LP0)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、血清超敏一反应蛋白(hs-CRP)和白细胞介素-2(IL-2)水平。头部cT动态监测水肿/血肿值。结果
治疗前，常规治疗组和UTI组的血清NO、LPO、hs-CRP和IL-2含量均比对照组高，SOD和GSH-Px含量均比对照组低：治疗3d和7d时，与常规治疗组比，UTI组NO、LPO、hs-CRP和IL-2含量较低，而SOD、GSH-Px含量较高：以上差异均具有统计学意义(P<0.05)。治疗前及治疗14d时以上指标常规治疗组和UTI组比较均无统计学意义(均P>0.05)。治疗后3d、7d时，与常规治疗组比较，UTI组水肿/血肿值低，差异有统计学意义(均P<0.05)。结论UTI对重型颅脑创伤后脑水肿的急性治疗期有较好的疗效，其机制可能通过清除患者体内的大量自由基和炎性因子发挥效应。
[关键词]乌司他丁：创伤性脑损伤：自由基：炎症因子
中图分类号：R965.2：R651.1
文献标识码：A
文章编号：1009--816X(2016)01-0035-03
doi：10.3969/i.issn.1009-816x.2016.01.13
重型创伤性脑损伤(serve traumatic brain iniurv，sTBI)有较高的发病率，占急性颅脑损伤的15%～23%，死亡率高达26%～50%，且大量存活患者遗留长期的功能障碍，生存及生活质量下降，sT-RT的损伤灶及其周围脑细胞释放各种炎症因子氧自由基和酶类，造成脑水肿，进一步引起脑细胞死亡(坏死和凋亡等)
基于sTRI后脑水肿及自由基和炎性因子改变，本文探讨酶抑制剂乌司他丁(ulinasta-tin，UTI)对其是否有保护作用及其可能机制.
1.资料与方法
1.1临床资料：选择2012年6月至2014年9月在我院神经外科因sTRI住院治疗的患者，诊断均符合重型颅脑损伤诊断标准，颅脑损伤至临床治疗间隔时间均在8h以内，头颅CT提示有广泛脑挫裂伤出血水肿，但无单纯硬膜外血肿，无脊柱及胸腹脏器合并伤，无心肺肝肾等重要脏器损伤sTRI患者共107例入选，按随机原则分为常规治疗组和UTI组，并设对照组。对照组为同期经本院体检中心体检，无心、肺、肝、肾、脑等重要脏器疾病以及近期无明显炎症感染的健康人三组对象在受检前1个月内均未服用维生素茶多酚等抗氧化剂和抗生素等药物。UTI组57例，其中男31例，女26例，年龄25～72岁，平均(38.42+7.21)岁，损伤至治疗时间间隔为(6.52±1.43)h，入院时平均格拉斯哥(GCS)评分为(5.61±1.02)分。常规治疗组50例，其中男27例，女23例，年龄23～69岁，平均(36.25±7.51)岁，损伤至治疗间隔时间为(6.90±1.34)h，入院时平均GCS评分为(5.25±1.03)分。对照组30例，其中男18例，女12例，年龄29～69岁，平均(35.21±7.62)岁。
1.2方法：根据受伤情况、不同的感染情况以及患者血压和血糖控制水平，常规治疗组和UTI组在住院期间治疗上分别给予不同剂量的脱水剂抗生素和脑细胞活化剂和相应的对症治疗，但是两组脱水剂和抗生素总量比较无统计学意义(P>0.05)。UTI组在上述常规治疗的基础上，入院后即给予UTI(广东天普生化医药股份有限公司生产，10万单位/支)20万单位溶解在250ml生理盐水中静脉滴注，每天2次，连续14天。三组患者均于早晨空腹静脉采血，离心后取上清用于检测一氧化氮(NO)、超氧化物歧化酶(SOD)过氧化脂质(LPO)谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、血清超敏一反应蛋白(hs-CRP)和白细胞介素-2(IL-2)水平。常规治疗组和UTI组采血时间点分别在治疗前及治疗后3d、7d和14d。NO含量采用A-胺显色分光光度比色分析法，SOD活性检测采用邻苯三酚自氧化比色分析法，LPO含量采用硫代巴比妥酸显色法，GSH-Px活性采用改良Hafeman氏法，hs-CRP采用免疫比浊法，IL-2采用ELISA法检测。同时，常规治疗组和UTI组在治疗前及治疗后3d、7d和14d进行头部CT检查，按多田氏公式计算血肿和水肿量，并得出水肿/血肿值。
1.3统计学处理：采用SPSSl6.0版软件对数据进行统计分析处理，计量数据以(X±s)表示。Bartlett检验法检验方差齐性，多组间比较采用多因素方差分析(Two-way ANOVA)，两两比较采用。检验，以P<0.05为差异有统计学意义
2.结果
2.1一般情况：三组患者在年龄、性别、身高及体重方面比较无统计学意义，常规治疗组和UTI组入院时受伤部位及GCS评分两组间比较无统计学意义(均P>0.05)。
2.2不同时间点各组血清自由基及炎症因子变化情况：血清NO和LPO水平，治疗前常规治疗组和UTI组均比对照组高，治疗后3d和7d时UTI组比常规治疗组低，差异具有统计学意义(均P<0.05)：治疗后14d时UTI组与常规治疗组比较无统计学意义(P>0.05)。SOD和GSH-Px水平，治疗前常规治疗组和UTI组均比对照组低，治疗后3d和7d时UTI组比常规治疗组高，差异具有统计学意义(均P<0.05)：治疗后14d时UTI组与常规治疗组比较无统计学意义(P>0.05)。血清hs-CRP、IL-2水平，治疗前常规治疗组和UTI组均比对照组高，治疗后3d、7d时UTI组比常规治疗组低，差异具有统计学意义(均P<0.05)：治疗后14d时UTI组与常规治疗组比较无统计学意义(P>0.05)。见表1。
2.3不同时间点各组水肿体积/血肿体积值变化情况：头部CT检查结果显示，治疗前水肿，血肿体积值，常规治疗组与UTI组比较无统计学意义(P>0.05)：治疗后3d、7d时UTI组较常规治疗组低，差异具有统计学意义(均P<0.05)。见表2。
3.讨论
目前，sTBI的救治主要对继发性脑损害的治疗。除颅内血肿外，脑水肿是最常见继发性脑损害，而此类型脑损伤属于神经外科危重急症，但是不适合手术治疗，而且药物治疗效果差。大量文献报道，继发性脑水肿是由多种因素共同参与发生发展的，主要包括自由基损伤炎性反应和谷氨酸神经毒性等因此，为防治脑水肿的发生在疾病早期，有效的清除自由基的生成减轻炎性反应是治疗成功的关键
UTI是由143个氨基酸组成，相对分子质量约6700的糖蛋白，是从健康成年男性新鲜尿液中分离纯化所得近年来，国内外学者对应用UTI进行了广泛研究，它的药理保护机制主要是以下3种：广谱的酶抑制作用，减少多种水解酶活性及其释放，稳定细胞膜和溶酶体膜：国免疫调节作用：清除氧自由基、减少炎症因子的释放。Nagao等研究提示UTI在溃疡性结肠炎模型中抑制炎性因子的释放Yi-zhan等在以往研究中提示UTI可能在脓毒症大鼠模型上抑制TNF-α和IL-6的表达，提高IL-10和IL-13的表达水平来起到保护作用
而本研究结果显示，UTI组较常规治疗组可显著降低氧化指标NOLPO水平，明显提高抗氧化指标SOD和GSH-Px等含量水平：同时，UTI还可有效降低炎性因子hs-CRP和IL-2的表达.结合上述的文献，我们认为UTI可能通过清除体内氧自由基减少炎症因子的释放，改善局部微循环和组织灌注，调控细胞内外渗透压，维持细胞内外水和电解质平衡，减轻脑水肿的发生和程度，从而减少细胞死亡，保护受损脑组织，减缓sTRI的发生和发展。
尽管国内外目前关于UTI对肺损伤创伤性胰腺炎和休克等危重伤病保护机制的研究，已经取得了极大的进展，但关于UTI在中枢神经系统，特别是ST-BI中的作用和机制研究较少，上述研究结果提示UTI能有效地清除患者体内产生的大量自由基和炎性因子，减轻了脑水肿的形成，从而改善患者的预后，这为sTBI的治疗开拓了新的思路和方法。, http://www.100md.com(黄甫 陈杰 刘见希 唐镇生)
治疗前，常规治疗组和UTI组的血清NO、LPO、hs-CRP和IL-2含量均比对照组高，SOD和GSH-Px含量均比对照组低：治疗3d和7d时，与常规治疗组比，UTI组NO、LPO、hs-CRP和IL-2含量较低，而SOD、GSH-Px含量较高：以上差异均具有统计学意义(P<0.05)。治疗前及治疗14d时以上指标常规治疗组和UTI组比较均无统计学意义(均P>0.05)。治疗后3d、7d时，与常规治疗组比较，UTI组水肿/血肿值低，差异有统计学意义(均P<0.05)。结论UTI对重型颅脑创伤后脑水肿的急性治疗期有较好的疗效，其机制可能通过清除患者体内的大量自由基和炎性因子发挥效应。
[关键词]乌司他丁：创伤性脑损伤：自由基：炎症因子
中图分类号：R965.2：R651.1
文献标识码：A
文章编号：1009--816X(2016)01-0035-03
doi：10.3969/i.issn.1009-816x.2016.01.13
重型创伤性脑损伤(serve traumatic brain iniurv，sTBI)有较高的发病率，占急性颅脑损伤的15%～23%，死亡率高达26%～50%，且大量存活患者遗留长期的功能障碍，生存及生活质量下降，sT-RT的损伤灶及其周围脑细胞释放各种炎症因子氧自由基和酶类，造成脑水肿，进一步引起脑细胞死亡(坏死和凋亡等)
基于sTRI后脑水肿及自由基和炎性因子改变，本文探讨酶抑制剂乌司他丁(ulinasta-tin，UTI)对其是否有保护作用及其可能机制.
1.资料与方法
1.1临床资料：选择2012年6月至2014年9月在我院神经外科因sTRI住院治疗的患者，诊断均符合重型颅脑损伤诊断标准，颅脑损伤至临床治疗间隔时间均在8h以内，头颅CT提示有广泛脑挫裂伤出血水肿，但无单纯硬膜外血肿，无脊柱及胸腹脏器合并伤，无心肺肝肾等重要脏器损伤sTRI患者共107例入选，按随机原则分为常规治疗组和UTI组，并设对照组。对照组为同期经本院体检中心体检，无心、肺、肝、肾、脑等重要脏器疾病以及近期无明显炎症感染的健康人三组对象在受检前1个月内均未服用维生素茶多酚等抗氧化剂和抗生素等药物。UTI组57例，其中男31例，女26例，年龄25～72岁，平均(38.42+7.21)岁，损伤至治疗时间间隔为(6.52±1.43)h，入院时平均格拉斯哥(GCS)评分为(5.61±1.02)分。常规治疗组50例，其中男27例，女23例，年龄23～69岁，平均(36.25±7.51)岁，损伤至治疗间隔时间为(6.90±1.34)h，入院时平均GCS评分为(5.25±1.03)分。对照组30例，其中男18例，女12例，年龄29～69岁，平均(35.21±7.62)岁。
1.2方法：根据受伤情况、不同的感染情况以及患者血压和血糖控制水平，常规治疗组和UTI组在住院期间治疗上分别给予不同剂量的脱水剂抗生素和脑细胞活化剂和相应的对症治疗，但是两组脱水剂和抗生素总量比较无统计学意义(P>0.05)。UTI组在上述常规治疗的基础上，入院后即给予UTI(广东天普生化医药股份有限公司生产，10万单位/支)20万单位溶解在250ml生理盐水中静脉滴注，每天2次，连续14天。三组患者均于早晨空腹静脉采血，离心后取上清用于检测一氧化氮(NO)、超氧化物歧化酶(SOD)过氧化脂质(LPO)谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、血清超敏一反应蛋白(hs-CRP)和白细胞介素-2(IL-2)水平。常规治疗组和UTI组采血时间点分别在治疗前及治疗后3d、7d和14d。NO含量采用A-胺显色分光光度比色分析法，SOD活性检测采用邻苯三酚自氧化比色分析法，LPO含量采用硫代巴比妥酸显色法，GSH-Px活性采用改良Hafeman氏法，hs-CRP采用免疫比浊法，IL-2采用ELISA法检测。同时，常规治疗组和UTI组在治疗前及治疗后3d、7d和14d进行头部CT检查，按多田氏公式计算血肿和水肿量，并得出水肿/血肿值。
1.3统计学处理：采用SPSSl6.0版软件对数据进行统计分析处理，计量数据以(X±s)表示。Bartlett检验法检验方差齐性，多组间比较采用多因素方差分析(Two-way ANOVA)，两两比较采用。检验，以P<0.05为差异有统计学意义
2.结果
2.1一般情况：三组患者在年龄、性别、身高及体重方面比较无统计学意义，常规治疗组和UTI组入院时受伤部位及GCS评分两组间比较无统计学意义(均P>0.05)。
2.2不同时间点各组血清自由基及炎症因子变化情况：血清NO和LPO水平，治疗前常规治疗组和UTI组均比对照组高，治疗后3d和7d时UTI组比常规治疗组低，差异具有统计学意义(均P<0.05)：治疗后14d时UTI组与常规治疗组比较无统计学意义(P>0.05)。SOD和GSH-Px水平，治疗前常规治疗组和UTI组均比对照组低，治疗后3d和7d时UTI组比常规治疗组高，差异具有统计学意义(均P<0.05)：治疗后14d时UTI组与常规治疗组比较无统计学意义(P>0.05)。血清hs-CRP、IL-2水平，治疗前常规治疗组和UTI组均比对照组高，治疗后3d、7d时UTI组比常规治疗组低，差异具有统计学意义(均P<0.05)：治疗后14d时UTI组与常规治疗组比较无统计学意义(P>0.05)。见表1。
2.3不同时间点各组水肿体积/血肿体积值变化情况：头部CT检查结果显示，治疗前水肿，血肿体积值，常规治疗组与UTI组比较无统计学意义(P>0.05)：治疗后3d、7d时UTI组较常规治疗组低，差异具有统计学意义(均P<0.05)。见表2。
3.讨论
目前，sTBI的救治主要对继发性脑损害的治疗。除颅内血肿外，脑水肿是最常见继发性脑损害，而此类型脑损伤属于神经外科危重急症，但是不适合手术治疗，而且药物治疗效果差。大量文献报道，继发性脑水肿是由多种因素共同参与发生发展的，主要包括自由基损伤炎性反应和谷氨酸神经毒性等因此，为防治脑水肿的发生在疾病早期，有效的清除自由基的生成减轻炎性反应是治疗成功的关键
UTI是由143个氨基酸组成，相对分子质量约6700的糖蛋白，是从健康成年男性新鲜尿液中分离纯化所得近年来，国内外学者对应用UTI进行了广泛研究，它的药理保护机制主要是以下3种：广谱的酶抑制作用，减少多种水解酶活性及其释放，稳定细胞膜和溶酶体膜：国免疫调节作用：清除氧自由基、减少炎症因子的释放。Nagao等研究提示UTI在溃疡性结肠炎模型中抑制炎性因子的释放Yi-zhan等在以往研究中提示UTI可能在脓毒症大鼠模型上抑制TNF-α和IL-6的表达，提高IL-10和IL-13的表达水平来起到保护作用
而本研究结果显示，UTI组较常规治疗组可显著降低氧化指标NOLPO水平，明显提高抗氧化指标SOD和GSH-Px等含量水平：同时，UTI还可有效降低炎性因子hs-CRP和IL-2的表达.结合上述的文献，我们认为UTI可能通过清除体内氧自由基减少炎症因子的释放，改善局部微循环和组织灌注，调控细胞内外渗透压，维持细胞内外水和电解质平衡，减轻脑水肿的发生和程度，从而减少细胞死亡，保护受损脑组织，减缓sTRI的发生和发展。
尽管国内外目前关于UTI对肺损伤创伤性胰腺炎和休克等危重伤病保护机制的研究，已经取得了极大的进展，但关于UTI在中枢神经系统，特别是ST-BI中的作用和机制研究较少，上述研究结果提示UTI能有效地清除患者体内产生的大量自由基和炎性因子，减轻了脑水肿的形成，从而改善患者的预后，这为sTBI的治疗开拓了新的思路和方法。, http://www.100md.com(黄甫 陈杰 刘见希 唐镇生)