膀胱移行细胞癌中微血管密度检测的临床意义
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The clinical significances of tumor microvessel density in bladder transitional cell carcinoma
Liao Yong, Yan Hongtao, Wang Dong, Gong Baisheng, Zou Jianhua, Yang Hong, Chen Zhaoxiang
( Department of Urology; Department of Pathology, The Peoples Hospital of Sichuan Province, Chengdu 610072, China)
ABSTRACT: Objective To investigate the clinical significances of tumour microvessel density (MVD) in bladder transitional cell carcinoma (BTCC). Methods Immunohistochemistry (LDP method) was used to study tumor MVD in 61 tissues of primary bladder transitional cell carcinoma and 10 tissues of normal mucosa of bladder. The MVD was analysed with the clinic pathological characters of BTCC. Results ① The MVD value in tissues of BTCC was significantly higher than that in normal bladder (P<0.01). ② The MVD value in tumors with muscular infiltration was significantly higher than in those without muscular infiltration(P<0.01). ③ The less bladder carcinoma differentiated, the higher its MVD(P<0.01). ④ The recurrent rate was higher in the group of high MVD (P<0.01). Conclusion The MVD values are closely related to the different stages, grades, and recurrence rate of BTCC; therefore, it is a good prognostic marker.
KEY WORDS:bladder neoplasma; carcinoma; immunohistochemistry; microvessel density
摘要：目的 探讨检测膀胱移行细胞癌(BTCC)组织中微血管密度(MVD)的临床意义。方法 应用免疫组织化学LDP法检测61例BTCC，10例正常膀胱组织的MVD。结合临床病理资料进行分析和评价。结果 ①BTCC组织中MVD明显比正常膀胱组织高(P<0.01)；②浸润型BTCC组MVD明显高于浅表型BTCC组(P<0.01)；③肿瘤分化越差MVD值越高(P<0.01)；④高MVD组较低MVD组复发率高(P<0.01)。结论 MVD与BTCC组织学分级、临床分期和预后密切相关，是BTCC细胞生物学行为的一种较理想的标志物。
关键词：膀胱肿瘤；癌；免疫组化；微血管密度
膀胱移行细胞癌(BTCC)是泌尿系统中最常见的恶性肿瘤之一，具有多发、高复发的特点。手术后复发率可高达50%-70%\[1\]。而新生血管形成是肿瘤生长、转移的基础。肿瘤组织的微血管密度(MVD)能定量地反映出肿瘤血管的生长情况，进而可预示肿瘤生长、转移及复发的趋势。我们采用免疫组织化学LDP法，对BTCC中MVD进行测定，以探讨其临床意义，并对临床、病理资料进行了分析和评价，现报告如下。
1 材料与方法
1.1 材料 选取我院泌尿科2000年3月至2003年3月手术切除标本61例，所有标本均经病理检查证实为原发性膀胱移行细胞癌(BTCC)。男45例，女16例，年龄25-93岁，平均59.6岁，术前均未作任何治疗。病理分级按WHO标准，G1级13例，G2级27例，G3级21例。临床分期按UICCTNM标准：浅表性肿瘤Tis-T1期33例，浸润性肿瘤T2-T4期28例。肿瘤数目：单发39例，多发22例。其中有随访结果的56例，术后随访10-59个月，复发18例。另取10例正常膀胱黏膜作内对照。
1.2 方法 免疫组织化学染色采用LDP法，鼠抗人CD34单克隆抗体及二抗EnvisionTM试剂盒均为DAKO公司产品。操作步骤严格按试剂盒说明，以正常膀胱黏膜切片作正常对照。
1.3 结果判断 血管内皮细胞染成棕黄色为CD34阳性(包括单个内皮细胞)。以显微镜在400倍视野下选取5个血管数目最多的视野，计数血管数，计算其平均数即为MVD。
1.4 统计学处理 统计学处理采用t检验和χ2检验。
2 结果
61例BTCC的MVD为5.3-40.6个/高倍视野，平均值32.90±7.16，10例正常膀胱黏膜MVD为0.9-1.8个/HPF，平均值1.30±0.41。二者相比，差异有显著统计学意义(P<0.01)。MVD的值与BTCC的病理分级，浸润深度和预后结果密切相关：G1级时，MVD为13.61±3.76，G2为17.33±6.25，G3为33.27±7.63，以G3增高最为明显，组间差别有显著性意义(P<0.01)。且G1与G2间的差别无显著性意义(P>0.05)，但G3与G1+G2比较，差别有显著性意义(P<0.01)，Tis-T1组MVD为18.71±6.15，T2-T4组MVD为34.16±6.84，二者比较差异有显著性意义(P<0.01)。
肿瘤复发组18例，其MVD为38.10±3.27，无复发组43例，MVD为19.83±4.19，差异有显著性意义(P<0.01)。但与肿瘤大小、数目无关，肿瘤直径1-2cm组(35例)，MVD为29.67±11.32，肿瘤直径2-3cm组(26例)，MVD为31.26±16.93，P>0.05，肿瘤单发组(39例)，MVD为27.37±9.12，多发组(22例)，MVD为30.14±9.87，P>0.05。
3 讨论
膀胱肿瘤具有多发性、高复发性的生物学特点。通常认为BTCC的复发与肿瘤病理分级和浸润深度有关，但临床上各种方式的手术切除肿瘤后复发率仍较高。事实上，我们也发现，BTCC复发常不在原来部位，并非全由手术不彻底引起，实属新生肿瘤。
许多研究表明，肿瘤的生长和转移有赖于肿瘤血管的生成，当肿瘤生长到2mm时，如果没有血管供应营养，肿瘤细胞将停止生长或死亡，瘤细胞也不可能经血行转移\[2\]。微血管生成是多种肿瘤转移的一个重要标志，近年来的研究表明：实体肿瘤必须诱发新生血管生成方可生长和转移，直径小于2-3mm的肿瘤，可以从现有血管的渗滤而得到足够的营养支持，但要进一步的发展，就需要诱发和长入新的毛细血管。因此，肿瘤组织的MVD可作为评价肿瘤血管生成的较好指标，被认为是影响患者生存的独立预后因素，而BTCC的复发、恶性程度的增强、转移等同样需要新生血管生成\[5\]。
在所选取的血管内皮细胞标记物如Ⅷ因子相关抗原、CD31和CD34抗原等中，以CD34抗原特异性最高。CD34 抗原又称人原始血细胞抗原(human hematopoietic progenitor cell antigen)，是一种分子质量为105-120ku的单链穿膜蛋白。绝大多数肿瘤的实质细胞不表达CD34抗原，而肿瘤内间质细胞仅血管内皮细胞表达，这就为免疫组化定量研究肿瘤内血管生成提供了依据\[4\]。
CD34是血管内皮细胞的标记抗原，我们以CD34标记微血管，发现移行细胞癌组织中MVD计数较癌旁黏膜及正常黏膜明显增高，差异非常显著(P<0.01)。同时还发现G1级BTCC中MVD与正常膀胱黏膜差异无统计学意义，这也说明高分化BTCC正处于无血管生长期。本研究发现，MVD与BTCC浸润深度和细胞分级有关，浸润型BTCC组较浅表型BTCC组MVD高(P<0.01)，G3级BTCC组MVD值较G1+G2组高；T2-T4组MVD值较Tis-T1组高。这说明MVD值随着BTCC组织学分级和临床分期上升而逐渐升高，提示MVD与BTCC的恶性程度和病程发展有关，与BTCC的浸润能力有关。
Hollingeworth等\[5\]认为，MVD是最佳的预测无瘤生存期长短的参数。Volm等\[6\]也认为MVD高的恶性肿瘤容易形成转移。本研究也观察到MVD与BTCC复发有关，高MVD值复发率高，低MVD值复发率也低(P<0.05)。提示MVD值的高低与BTCC复发密切相关，将直接影响患者的预后。本研究还提示：BTCC组织MVD值与患者年龄和肿瘤数目及大小无关。
微血管生成是BTCC术后复发及转移的一个重要标志。本研究结果表明，MVD可作为BTCC细胞生物学行为的一个较理想的标志物，能较好地预测BTCC术后复发及转移的风险。
参考文献：
\[1\]俞天麟，金锡御. 手术学全集:泌尿外科卷 \[M\]. 北京：人民军医出版社，1994:306307.
\[2\]邹桂华，彭瑞元，李静. 膀胱癌bFGF、MVD与其组织学分级及预后的关系 \[J\]. 临床泌尿外科杂志，2001,16(11):480482.
\[3\]贡冰峰，孙浩，吴建农，等. 膀胱癌组织微血管密度测定的临床意义 \[J\]. 江苏大学学报(医学版)，2003,13(5):400402.
\[4\]贾宝辉，刘伟，史成章，等. CD34在胃癌中的表达及微血管密度的临床病理意义 \[J\]. 河南肿瘤学杂志, 2003,16(5):391321.
\[5\]Hollingeworth HC, Kohn EC, Steinberg SM. Tumor angiogenesis in advanced stage ovarian carcinoma \[J\]. Am J Pathol,1996,147:3335.
\[6\]Volm M, Koomagi R, Kaufmann M. Microvessel density,expression of protooncogenes resistancerelated protiens and incidence of metastases in primary ovarian carcinomas \[J\]. Clin Exp Metastasis, 1996,14:209210.
(编辑 雷立权)
作者简介：廖勇(1970)，男(汉族)，四川遂宁人，主治医师.
(四川省人民医院：泌尿外科；病理科，四川成都 610072)
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