卵巢肿瘤干细胞标记物的研究进展(1)
【摘 要】卵巢是女性重要生殖器官之一，在生活习惯以及饮食习惯不断变化的背景下，女性患上卵巢肿瘤的几率不断上涨。在治疗方面，患者在长期用药影响下，肿瘤干细胞容易产生一些耐药性，加上肿瘤本身处于发展、生长阶段，因此卵巢癌在治愈上难度较大。随着医学研究水平的不断发展，干细胞标记物在卵巢肿瘤研究中起到了重要作用，在其成功鉴定与分离背景下，对卵巢肿瘤干细胞的识别以及靶向治疗作用显得尤为重要。本文基于这一情况，简单阐述了肿瘤干细胞与正常细胞之间的关系，分析了几个卵巢癌干细胞标记物的特征，并在此基础上研究了寻找理想肿瘤干细胞标记物的要点，旨在优化标记物研究，为卵巢肿瘤研究提供理论依据。
【关键词】卵巢肿瘤；干细胞；标记物
肿瘤干细胞数量大约在所有肿瘤细胞总数的0.01%-0.1%之间，并且随着患者生活饮食习惯的不合理具有无限繁殖可能性。肿瘤干细胞的增殖主要有不对称分裂与对称分裂两种形式，分裂后可形成新的肿瘤前体细胞、肿瘤干细胞、肿瘤初始样干细胞以及肿瘤初始细胞等。就目前相关研究而言，卵巢肿瘤的干细胞可能来自于正常细胞的病变，也就是基因突变，因此在治疗上应从根源着手，避免癌细胞扩散。由此可见，研究者应从患者肿瘤原发病灶里面发现能够对干细胞标志物有效表达的肿瘤细胞。
, http://www.100md.com
1 卵巢肿瘤干细胞
在研究患者卵巢肿瘤组织时发现，组织中存在多种肿瘤细胞，能够有效表达出不同标志物，并且这些肿瘤细胞存在转移能力以及增殖能力，且对放射治疗与化疗存在敏感性。传统研究将卵巢上皮组织破坏看做诱发卵巢癌的一大因素，认为女性月经会造成上皮组织产生周期性破坏，引发卵巢组织正常细胞病变从而产生肿瘤细胞。
但随着研究的不断深入，研究者发现，患者卵巢肿瘤通常产生于输卵管末端，一些患者甚至在子宫内膜部位，因此月经并非造成卵巢肿瘤的主要因素。卵巢肿瘤干细胞绝大多数都会对放疗与化疗表现出耐受性，这类耐受性被认为是造成卵巢癌反复发作的病因，但其特异性标志并没有形成统一模式。
2 干细胞标记物在卵巢肿瘤中的表现形式
2.1 CD24
CD24属于糖蛋白的一种，目前临床研究将其作为肝癌以及胰腺癌的标志物较多。在不同肿瘤组织中，这类标记物的表达水平也存在差异性。将CD24应用于卵巢肿瘤研究中是从2010年开始，研究者发现在人源性细胞中，CD24+存在静止状态，此时对放疗以及化疗反应并不敏感，存在成为肿瘤的特性，且在这类基因中相关干细胞基因表达水平均偏高。在克隆CD24+时发现，其存在与CD117或CD133联合表达的可能性，但数量较少，均仅有1%。同时研究还发现，这类细胞通常存在于外周交界部位以及克隆中央部位，说明肿瘤干细胞会多发生于交界性区域。
, 百拇医药
2.2 CD117与CD44
CD117与CD44在临床研究中已经被证实能够作为头颈鳞癌、乳腺癌、胰腺癌、肠癌以及前列腺癌等多种癌症的干细胞标记物，且早在2006年，相关研究人员就已经发现CD117表达水平较高，但当时研究对象为鼠卵巢癌，经后续研究发现这类标记物在人源性中表达程度不高甚至无表达。肿瘤标记物可能存在动态表化过程，研究猜测其变化可能会受到患者病程时间、病理学类型以及患者对疾病在生活饮食习惯上的控制等因素影响。
2008年，我国上海交大研究团队发现CD117+与CD44+存在较高克隆特性，且并没有对药物产生较强烈敏感性，在白鼠实验中发现能够在裸鼠皮下演变为肿瘤。同年研究发现，通过手术切除方式得到了147例卵巢癌组织(上皮性)中，CD44表达性相对于CD44-而言，CD44+高表达程度达到了10倍以上。这种现象说明CD44在表达上与慢性非特异性炎症相关，并且与患者肿瘤边缘血管的形成与分布相关。
, 百拇医药
2.3 乙醛脱氢酶与CD133
CD133是肿瘤干细胞，尤其是卵巢肿瘤中出现较多的一种标志物，这类标志物较为常见，属于细胞膜糖蛋白的一种，同时也是许多肿瘤干细胞、正常组织或是造血干细胞的一种。在2009年，相关研究者针对正常卵巢组织、良性肿瘤卵巢组织以及卵巢癌组织展开研究，发现这类标志物的增殖能力以及克隆形成能力均高于CD133-细胞，且在表达水平方面，卵巢自组织的表达程度高于正常卵巢组织以及卵巢良性肿瘤。
2011年，研究者将乙醛脱氧梅与CD133共同研究，结果证明在成瘤能力上，从人源卵巢原代细胞中分离出的ALDH+细胞远远高于ALDH-细胞，其成瘤能力大约相差了50倍左右，且成瘤周期更短。
3 肿瘤干细胞特异性表面标记物筛选
现代医学关于肿瘤的研究成果表明，对肿瘤表面标记物进行有效的鉴别和分离是提升肿瘤治疗水平的关键措施，因此在进一步发展靶向性治疗模式时，必须解决如何全面确切地确定肿瘤干细胞特异性表面标记物的问题，这一点也是目前医学界研究的热点问题。
, 百拇医药
根据现有的理论可以发现，能够应用于靶向性治疗的肿瘤干细胞特异性表面标记物必须具备三方面的特征：首先是干细胞特异性，也即是指筛选出的干细胞能够实现快速有效的自我更新，并且在分化层面上能够多维发展；其次是组织特异性，具有此种特征的标记物必须在特定的生理环境如前列腺组织中表达，而在其他组织中不能形成表达机制；最后是肿瘤特异性，这也是进行肿瘤干细胞特异性表面标记物筛选的关键因素，具有此种特异性的标记物在正常组织中不能表达，而在发生肿瘤病变的组织中具有良好的表达性能。
正常机体包含了多种类型的细胞，这些细胞能够通过其特有的细胞特异性转录因子构成完整的信号结构，这种网络化的结构无论是在正常干细胞还是在肿瘤干细胞中都广泛存在，这也是导致细胞特异性表达的基本机制。肿瘤细胞区别与正常细胞的典型特点是肿瘤细胞具有某些突变因子，这些突变因子在整个肿瘤细胞中比例较少，其与基因组与正常细胞并无差别，也正是由于这些突变基因的存在，促成了肿瘤细胞在表达、增殖过程中的特异性。这些突变基因只能存在于肿瘤细胞中，但是值得注意的是并非所有突变基因都具有干细胞特征，大部分的突变基因通常在经历若干个细胞周期后自然凋亡和消失，并且仅仅存在于非癌性干细胞中。与干细胞特性具有密切相关性的突变基因正是完成肿瘤干细胞特异性表面标记物筛选的理想对象，学界将这些基因一并成为突变干性基因组，通过这些基因组发挥表达机制，可以促成突变基因的转录，产生相应的干性蛋白组，进而对机体组织和功能产生影响。, 百拇医药(马琳)
【关键词】卵巢肿瘤；干细胞；标记物
肿瘤干细胞数量大约在所有肿瘤细胞总数的0.01%-0.1%之间，并且随着患者生活饮食习惯的不合理具有无限繁殖可能性。肿瘤干细胞的增殖主要有不对称分裂与对称分裂两种形式，分裂后可形成新的肿瘤前体细胞、肿瘤干细胞、肿瘤初始样干细胞以及肿瘤初始细胞等。就目前相关研究而言，卵巢肿瘤的干细胞可能来自于正常细胞的病变，也就是基因突变，因此在治疗上应从根源着手，避免癌细胞扩散。由此可见，研究者应从患者肿瘤原发病灶里面发现能够对干细胞标志物有效表达的肿瘤细胞。
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1 卵巢肿瘤干细胞
在研究患者卵巢肿瘤组织时发现，组织中存在多种肿瘤细胞，能够有效表达出不同标志物，并且这些肿瘤细胞存在转移能力以及增殖能力，且对放射治疗与化疗存在敏感性。传统研究将卵巢上皮组织破坏看做诱发卵巢癌的一大因素，认为女性月经会造成上皮组织产生周期性破坏，引发卵巢组织正常细胞病变从而产生肿瘤细胞。
但随着研究的不断深入，研究者发现，患者卵巢肿瘤通常产生于输卵管末端，一些患者甚至在子宫内膜部位，因此月经并非造成卵巢肿瘤的主要因素。卵巢肿瘤干细胞绝大多数都会对放疗与化疗表现出耐受性，这类耐受性被认为是造成卵巢癌反复发作的病因，但其特异性标志并没有形成统一模式。
2 干细胞标记物在卵巢肿瘤中的表现形式
2.1 CD24
CD24属于糖蛋白的一种，目前临床研究将其作为肝癌以及胰腺癌的标志物较多。在不同肿瘤组织中，这类标记物的表达水平也存在差异性。将CD24应用于卵巢肿瘤研究中是从2010年开始，研究者发现在人源性细胞中，CD24+存在静止状态，此时对放疗以及化疗反应并不敏感，存在成为肿瘤的特性，且在这类基因中相关干细胞基因表达水平均偏高。在克隆CD24+时发现，其存在与CD117或CD133联合表达的可能性，但数量较少，均仅有1%。同时研究还发现，这类细胞通常存在于外周交界部位以及克隆中央部位，说明肿瘤干细胞会多发生于交界性区域。
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2.2 CD117与CD44
CD117与CD44在临床研究中已经被证实能够作为头颈鳞癌、乳腺癌、胰腺癌、肠癌以及前列腺癌等多种癌症的干细胞标记物，且早在2006年，相关研究人员就已经发现CD117表达水平较高，但当时研究对象为鼠卵巢癌，经后续研究发现这类标记物在人源性中表达程度不高甚至无表达。肿瘤标记物可能存在动态表化过程，研究猜测其变化可能会受到患者病程时间、病理学类型以及患者对疾病在生活饮食习惯上的控制等因素影响。
2008年，我国上海交大研究团队发现CD117+与CD44+存在较高克隆特性，且并没有对药物产生较强烈敏感性，在白鼠实验中发现能够在裸鼠皮下演变为肿瘤。同年研究发现，通过手术切除方式得到了147例卵巢癌组织(上皮性)中，CD44表达性相对于CD44-而言，CD44+高表达程度达到了10倍以上。这种现象说明CD44在表达上与慢性非特异性炎症相关，并且与患者肿瘤边缘血管的形成与分布相关。
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2.3 乙醛脱氢酶与CD133
CD133是肿瘤干细胞，尤其是卵巢肿瘤中出现较多的一种标志物，这类标志物较为常见，属于细胞膜糖蛋白的一种，同时也是许多肿瘤干细胞、正常组织或是造血干细胞的一种。在2009年，相关研究者针对正常卵巢组织、良性肿瘤卵巢组织以及卵巢癌组织展开研究，发现这类标志物的增殖能力以及克隆形成能力均高于CD133-细胞，且在表达水平方面，卵巢自组织的表达程度高于正常卵巢组织以及卵巢良性肿瘤。
2011年，研究者将乙醛脱氧梅与CD133共同研究，结果证明在成瘤能力上，从人源卵巢原代细胞中分离出的ALDH+细胞远远高于ALDH-细胞，其成瘤能力大约相差了50倍左右，且成瘤周期更短。
3 肿瘤干细胞特异性表面标记物筛选
现代医学关于肿瘤的研究成果表明，对肿瘤表面标记物进行有效的鉴别和分离是提升肿瘤治疗水平的关键措施，因此在进一步发展靶向性治疗模式时，必须解决如何全面确切地确定肿瘤干细胞特异性表面标记物的问题，这一点也是目前医学界研究的热点问题。
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根据现有的理论可以发现，能够应用于靶向性治疗的肿瘤干细胞特异性表面标记物必须具备三方面的特征：首先是干细胞特异性，也即是指筛选出的干细胞能够实现快速有效的自我更新，并且在分化层面上能够多维发展；其次是组织特异性，具有此种特征的标记物必须在特定的生理环境如前列腺组织中表达，而在其他组织中不能形成表达机制；最后是肿瘤特异性，这也是进行肿瘤干细胞特异性表面标记物筛选的关键因素，具有此种特异性的标记物在正常组织中不能表达，而在发生肿瘤病变的组织中具有良好的表达性能。
正常机体包含了多种类型的细胞，这些细胞能够通过其特有的细胞特异性转录因子构成完整的信号结构，这种网络化的结构无论是在正常干细胞还是在肿瘤干细胞中都广泛存在，这也是导致细胞特异性表达的基本机制。肿瘤细胞区别与正常细胞的典型特点是肿瘤细胞具有某些突变因子，这些突变因子在整个肿瘤细胞中比例较少，其与基因组与正常细胞并无差别，也正是由于这些突变基因的存在，促成了肿瘤细胞在表达、增殖过程中的特异性。这些突变基因只能存在于肿瘤细胞中，但是值得注意的是并非所有突变基因都具有干细胞特征，大部分的突变基因通常在经历若干个细胞周期后自然凋亡和消失，并且仅仅存在于非癌性干细胞中。与干细胞特性具有密切相关性的突变基因正是完成肿瘤干细胞特异性表面标记物筛选的理想对象，学界将这些基因一并成为突变干性基因组，通过这些基因组发挥表达机制，可以促成突变基因的转录，产生相应的干性蛋白组，进而对机体组织和功能产生影响。, 百拇医药(马琳)