氧化应激在β肾上腺素受体所致心肌肥厚中的作用(1)
【摘要】心肌肥厚是一种有力且缓慢的代偿形式，但并不是无限度的，心肌肥厚的不断进展最终将诱发心室功能发生异常从而导致心力衰竭的发生，这常常是心血管疾病住院治疗患者病死原因之一[1]。而氧化应激又是导致心血管功能异常及系统结构出现障碍的重要原因，与其他的病理生理机制之间相互影响，共同作用后将诱导心肌肥厚的发生及发展[2]。本研究就氧化应激在β肾上腺素受体导致的心肌肥厚中的作用作如下综述，以期为未来的心肌肥厚防治研究提供新的思路及参考依据。
【关键词】心肌肥厚；氧化应激；β肾上腺素受体
心肌肥厚是非血流动力学因素因素及血流动力学超负荷的基本适应性，是瓣膜病、心肌梗死、高血压等心血管疾病常见合并症[3]。也是心血管功能发生异常及其相关结构出现异常改变的关键因素[4]。过量合成并释放的氧自由基或当细胞内抗氧化系统发生损害后引起代谢物堆积而诱发的细胞毒性变化病理状态即氧化应激[5]。随着临床研究的深入，越来越多资料证实氧化应激在心肌肥厚的发生发展中有着促进作用，本研究就氧化应激在β肾上腺素受体导致的心肌肥厚中的作用作如下综述。
1β肾上腺素受体(β-AR)
心必脏内存在的AR有约90%的含量均为β-AR，β-AR有三种亚型，在正常情况下，β-AR主要在机体脂肪组织内存在，但在心肌组织内无明显表达，一旦机体在应激状况下或运动后，β-AR的激活将显著增加并导致心输出量随之增加，对心肌的舒张及收缩活动均有着关键作用，然而在机体处于病理状态下，β-AR的持续性激活将诱发心肌细胞凋亡、心肌肥大或心肌坏死[6]。β-AR的持续性激活将通过对G蛋白偶联状态的异常诱导，促进ERK信号通路激活，从而对局部肾素一血管紧张素系统等机制产生直接刺激，参与心肌肥厚的发生发展[7]。
2氧化应激
氧自由基的生成在正常的机体条件下较少，少量的氧自由基在机体内可调节细胞的生长，同时对基因表达、杀菌及血管舒张收缩状态均有理想的调节功效，由此保证机体能够在正常的生理条件下发挥其作用，而自由基清除系统及时对氧自由基的清除则是避免氧自由基在机体内堆积并带来损伤的关键[8]。机体内有不同类别的抗自由基物质，以酶性、非酶性抗氧化剂作为常见，如谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、各类维生素、超氧化物歧化酶(SOD)等，上述物质在机体内有其具体定位，可在氧自由基代谢不同环节产生作用；然而在病理情况下，细胞受到某些作用的刺激，氧自由基过量生成，氧自由基生成与清除之间存在的正常平衡状态无法有效维持，活性氧生成的速率明显较清除的速率高出许多，则有大量活性氧堆积，从而出现氧化应激，诱发大分子氧化损伤，导致心血管疾病、退行性疾病等发生[9-10]。
3氧化应激同心肌肥厚的关系
3.1心肌肥厚主要发生机制
心肌肥厚的发生与发展在临床上多被认为是一种因心脏压力持续上升而导致的适应性反应，循环及心脏局部所生成的活性物质是刺激心肌肥厚的关键原因，诸多研究均指出心肌肥厚的发生发展与氧化应激有着极为密切的关联性，侯玉玲[11]等研究指出氧化应激能大量生成AngⅡ，该物质可将氧化应激作为一种途径刺激心肌肥厚的发生，且在对心肌肥厚患者给予抗氧化治疗后，患者的心肌肥厚病情得到明显缓解，均证实了心肌肥厚的发生发展与氧化应激有着必然的联系。
3.2氧化应激在心肌肥厚中的作用
3.2.1活性氧的氧化作用
长时间的心脏心理及容量负荷，将导致心室壁张力上升，增加心脏做功及其耗氧量，导致血浆AngⅡ肾上腺素、去甲肾上腺素等因子水平含量增加，新及代谢发生紊乱，随之诱发心肌肥厚，一旦机体发生心肌肥厚则在病理状态发生发展期间心肌供血量及供氧量将有一定降低，从而加重心肌缺血及缺氧情况，中间代谢物将大量产生并堆积无法有效代谢，随之将产生大量的氧自由基。机体内部自由基受到抗氧化物质的清除量减少，将大量在机体内堆积，并经脂质过氧化反应推动心肌肥厚的形成。余树青[12]等研究指出，轉基因大鼠中的GSH-Px水平含量过高可避免或缓解心肌肥厚左室重构等情况，提示使用抗氧化剂可对心肌肥厚的发生起到防治与逆转功效，说明氧自由基在心肌肥厚的发生发展过程中也有着重要的促进作用。
3.2.2活性氧在心肌肥厚中的分子学与细胞机制
活性氧是AngⅡ等细胞外信号之间相互传递的第2信使，该物质通过对细胞内酶类级联信号、转录因子及蛋白质的激活，诱导心肌肥厚基因表达增加达，最终促进心肌肥厚形成。临床上普遍认为钙离子(Ca2+)是在细胞生长期间重要的信使，可有效调节细胞内的诸多功能，Ca2+通道活化后可通过特异离子流对细胞核基因产生激活之效，同时促进保质蛋白合成量增加，最终发生心肌肥厚[13]。Ca2+超负荷与生成的氧自由基之间有着紧密的相关性，Ca2+本身同胞浆受体钙蛋白结合后，将对粒细胞、磷脂酶及蛋白酶产生激活之效，从而大量生成白三烯及血栓素等物质，使得氧自由基的合成加速，释放量明显增加，而氧自由基的大量释放将对脂质过氧化产生推动作用，使得膜通透性增加，细胞外的钙离子将更多的向细胞内流入，而胞浆内钙的超负荷又将增加氧自由基的释放，从而形成微循环，机体内氧化反应不断增加，导致心肌肥厚的发生风险上升[14]。
4抗氧化治疗
因认识到在心血管疾病发生发展的过程中氧化应激的重要作用，近几年来临床上已将抗氧化治疗作为防治心血管疾病的研究重点。目前在诸多动物实验中所用涉及到的抗氧化药物包括抗氧化维生素、雌激素、抗氧化酶、内源性氧化剂或其他以抗氧化成分为主的中成药。抗氧化剂的作用机制主要包括：①对氧自由基合成及释放的抑制功效；②可将氧自由基直接清除；③促进内源性抗氧化物水平提高；④对脂质过氧化反应的阻断功效[15]。在临床实际应用中，心肌肥厚药物防治，部分药物在使用后是否能获得理想的疗效与其抗氧化作用有着直接或间接的关系，其中使用血管紧张素受体拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂均可对AngⅡ所介导的O2°-的生成起到阻断及抑制之效。, 百拇医药(刘春燕 刘铮 魏成喜)
【关键词】心肌肥厚；氧化应激；β肾上腺素受体
心肌肥厚是非血流动力学因素因素及血流动力学超负荷的基本适应性，是瓣膜病、心肌梗死、高血压等心血管疾病常见合并症[3]。也是心血管功能发生异常及其相关结构出现异常改变的关键因素[4]。过量合成并释放的氧自由基或当细胞内抗氧化系统发生损害后引起代谢物堆积而诱发的细胞毒性变化病理状态即氧化应激[5]。随着临床研究的深入，越来越多资料证实氧化应激在心肌肥厚的发生发展中有着促进作用，本研究就氧化应激在β肾上腺素受体导致的心肌肥厚中的作用作如下综述。
1β肾上腺素受体(β-AR)
心必脏内存在的AR有约90%的含量均为β-AR，β-AR有三种亚型，在正常情况下，β-AR主要在机体脂肪组织内存在，但在心肌组织内无明显表达，一旦机体在应激状况下或运动后，β-AR的激活将显著增加并导致心输出量随之增加，对心肌的舒张及收缩活动均有着关键作用，然而在机体处于病理状态下，β-AR的持续性激活将诱发心肌细胞凋亡、心肌肥大或心肌坏死[6]。β-AR的持续性激活将通过对G蛋白偶联状态的异常诱导，促进ERK信号通路激活，从而对局部肾素一血管紧张素系统等机制产生直接刺激，参与心肌肥厚的发生发展[7]。
2氧化应激
氧自由基的生成在正常的机体条件下较少，少量的氧自由基在机体内可调节细胞的生长，同时对基因表达、杀菌及血管舒张收缩状态均有理想的调节功效，由此保证机体能够在正常的生理条件下发挥其作用，而自由基清除系统及时对氧自由基的清除则是避免氧自由基在机体内堆积并带来损伤的关键[8]。机体内有不同类别的抗自由基物质，以酶性、非酶性抗氧化剂作为常见，如谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、各类维生素、超氧化物歧化酶(SOD)等，上述物质在机体内有其具体定位，可在氧自由基代谢不同环节产生作用；然而在病理情况下，细胞受到某些作用的刺激，氧自由基过量生成，氧自由基生成与清除之间存在的正常平衡状态无法有效维持，活性氧生成的速率明显较清除的速率高出许多，则有大量活性氧堆积，从而出现氧化应激，诱发大分子氧化损伤，导致心血管疾病、退行性疾病等发生[9-10]。
3氧化应激同心肌肥厚的关系
3.1心肌肥厚主要发生机制
心肌肥厚的发生与发展在临床上多被认为是一种因心脏压力持续上升而导致的适应性反应，循环及心脏局部所生成的活性物质是刺激心肌肥厚的关键原因，诸多研究均指出心肌肥厚的发生发展与氧化应激有着极为密切的关联性，侯玉玲[11]等研究指出氧化应激能大量生成AngⅡ，该物质可将氧化应激作为一种途径刺激心肌肥厚的发生，且在对心肌肥厚患者给予抗氧化治疗后，患者的心肌肥厚病情得到明显缓解，均证实了心肌肥厚的发生发展与氧化应激有着必然的联系。
3.2氧化应激在心肌肥厚中的作用
3.2.1活性氧的氧化作用
长时间的心脏心理及容量负荷，将导致心室壁张力上升，增加心脏做功及其耗氧量，导致血浆AngⅡ肾上腺素、去甲肾上腺素等因子水平含量增加，新及代谢发生紊乱，随之诱发心肌肥厚，一旦机体发生心肌肥厚则在病理状态发生发展期间心肌供血量及供氧量将有一定降低，从而加重心肌缺血及缺氧情况，中间代谢物将大量产生并堆积无法有效代谢，随之将产生大量的氧自由基。机体内部自由基受到抗氧化物质的清除量减少，将大量在机体内堆积，并经脂质过氧化反应推动心肌肥厚的形成。余树青[12]等研究指出，轉基因大鼠中的GSH-Px水平含量过高可避免或缓解心肌肥厚左室重构等情况，提示使用抗氧化剂可对心肌肥厚的发生起到防治与逆转功效，说明氧自由基在心肌肥厚的发生发展过程中也有着重要的促进作用。
3.2.2活性氧在心肌肥厚中的分子学与细胞机制
活性氧是AngⅡ等细胞外信号之间相互传递的第2信使，该物质通过对细胞内酶类级联信号、转录因子及蛋白质的激活，诱导心肌肥厚基因表达增加达，最终促进心肌肥厚形成。临床上普遍认为钙离子(Ca2+)是在细胞生长期间重要的信使，可有效调节细胞内的诸多功能，Ca2+通道活化后可通过特异离子流对细胞核基因产生激活之效，同时促进保质蛋白合成量增加，最终发生心肌肥厚[13]。Ca2+超负荷与生成的氧自由基之间有着紧密的相关性，Ca2+本身同胞浆受体钙蛋白结合后，将对粒细胞、磷脂酶及蛋白酶产生激活之效，从而大量生成白三烯及血栓素等物质，使得氧自由基的合成加速，释放量明显增加，而氧自由基的大量释放将对脂质过氧化产生推动作用，使得膜通透性增加，细胞外的钙离子将更多的向细胞内流入，而胞浆内钙的超负荷又将增加氧自由基的释放，从而形成微循环，机体内氧化反应不断增加，导致心肌肥厚的发生风险上升[14]。
4抗氧化治疗
因认识到在心血管疾病发生发展的过程中氧化应激的重要作用，近几年来临床上已将抗氧化治疗作为防治心血管疾病的研究重点。目前在诸多动物实验中所用涉及到的抗氧化药物包括抗氧化维生素、雌激素、抗氧化酶、内源性氧化剂或其他以抗氧化成分为主的中成药。抗氧化剂的作用机制主要包括：①对氧自由基合成及释放的抑制功效；②可将氧自由基直接清除；③促进内源性抗氧化物水平提高；④对脂质过氧化反应的阻断功效[15]。在临床实际应用中，心肌肥厚药物防治，部分药物在使用后是否能获得理想的疗效与其抗氧化作用有着直接或间接的关系，其中使用血管紧张素受体拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂均可对AngⅡ所介导的O2°-的生成起到阻断及抑制之效。, 百拇医药(刘春燕 刘铮 魏成喜)