中医药对肿瘤血管生成抑制的研究(1)
【摘 要】“抑制肿瘤新生血管”已成为当前抗肿瘤治疗新的靶点，中医药作为祖国医学的重要组成部分，诸多中药活性成分在抑制肿瘤血管生成中发挥着重要的作用。本文在汇总、归纳、分析近年来国内外相关文献资料的基础上，从肿瘤血管生成与肿瘤发生、发展的关系，中医药对肿瘤血管生成的抑制作用机制，中医药抑制肿瘤血管生成的有效成分和功能等方面综述了中医药对肿瘤血管生成抑制的研究进展，并总结了中药方剂肺岩宁在抗肺癌肿瘤血管生成中的作用机制。
【关键词】肿瘤；血管生成；抑制；中医药
据世界卫生组织(WHO)最新调查数据显示，至2020年全球肿瘤发病率将增加50%，即意味着每年将新增1500万肿瘤患者。其中，肺癌的发病率及病死率均为第一，依次为64.54/10万、18.4%，已成为威胁人类生存质量的重要疾病因素，而加强肿瘤的治疗已成为社会和医学界的共识[1]。自1971年，Folkman教授提出“血管生成是肿瘤赖以生长、生存的必要条件”这一假说以来，国内外大量临床及动物实验证实，血管生成与多种肿瘤的发生、发展、转移及复发[2-3]。加之近年来，随着国际临床医学对肿瘤发病机制研究的不断深入及治疗领域的不断突破，“抑制肿瘤新生血管”已成为当前抗肿瘤治疗新的靶点。尤其是肺癌，除常规放化疗治疗外，肺癌治疗已经进入精准时代，近年的靶向治疗、免疫治疗都能显著延长晚期肺癌患者的生存期。其中称为靶向治疗的肿瘤新生血管抑制疗法为肺癌的治疗开辟新的路径。中医药作为祖国医学的重要组成部分，诸多中药活性成分在抑制肿瘤血管生成中发挥着重要的作用[4-5]。本文在汇总、归纳、分析近年来国内外相关文献资料的基础上，综述中医药对肿瘤血管生成抑制的研究进展。
1 肿瘤血管生成与肿瘤的发生、发展
肿瘤血管生成是一个复杂的过程，主要经历包括：在各种生长因子的刺激下血管内皮细胞被激活；基膜被激活的血管内皮细胞所分泌的物质(纤溶酶原激活物、蛋白酶等)降解，致细胞外基质中进入“出芽”；血管内皮细胞发生增值；增值的血管内皮细胞迁移至血管生成刺激因子；形成毛细血管官腔结构及毛细血管网络；血管网经历重构过程，成熟的肿瘤血管形成[6-7]。1996年，Folkman教授所提出的假设中认为肿瘤血管生成存在一个平衡机制，即机体抗血管生成因子与促血管生成因子共同调控着肿瘤血管生成。当机体处于正常生理状态下时，二者属平衡和协调关系；而当机体发生异常，抗血管生成因子呈低表达或促血管生成因子呈高表达时，这种平衡、协调关系被打破，肿瘤血管生成的表型被开启，导致肿瘤血管生成过度，最终引起肿瘤的发生、发展[8-9]。目前医学上已证实的参与肿瘤发生、发展的促血管生成因子由十多种，包括表皮生长因子(EGF)、转化生长因子-β(TGF-β)、黏附分子、血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(bFGF)、基质金属蛋白酶(MMP)、血管生成素等；抗血管生成因子则主要包括各种生长因子或者生长因子受体、MMP、内皮细胞等[10]。
2 中医药对肿瘤血管生成的抑制作用机制
肿瘤在中医学上属癌病范畴，在长期的临床实践中，随着中西医治疗理念的互相渗透，诸多中医学者针对肿瘤血管生成这一病理基础，提出了“络道亢变”、“络脉生成”等概念，认为在病生理基础、病生理结构等方面，血管生成与中医络病理论存在高度的一致性[11]。而中医药对肿瘤血管生成的抑制作用机制主要可归纳为以下几点：
2.1 下调MMP
MMP作为内源性蛋白水解酶，其家族成员MMP-2、MMP-9不仅可对细胞外基质进行降解，促进新生血管的生成，还可使血管生成因子的水平上调，使促血管生成因子与抗血管生成因子的平衡状态被打破，开启血管生成表型[12]。而在中医药研究上，张婷等研究证实，川芎嗪能够通过下调MMP-2的表达水平而发生肿瘤血管生成的抑制作用机制[13]；张硕等研究结果发现，甲斑鳌对MMP-2、MMP-9的活性具有显著的抑制作用[14]。
2.2 下调VEGF
VEGF在内皮细胞的分裂和增值中发挥着重要的作用，不仅能促进新生血管的生成，同时有利于建立毛细血管网。目前，已有多项研究报道证实，下调VEGF表达水平与抗肿瘤血管生成机制密切相关[15]。而诸多中医药在下调VEGF表达水平上作用显著。华蟾素能够对VEGF蛋白的表达进行抑制；牛蒡子苷元通过对抑制VEGF的表达而发挥抑制肿瘤血管生成的显著作用[16]。
2.3 下调bEGF
bEGF作为EGF家族的重要成员，其各种异构体均能发挥促血管生成的活性。毛欣欣等探讨了健脾清化散瘀饮对EGF及bFGF表达水平的影响，在此基础上探讨健脾清化散瘀饮的作用机制。结果证实患者在服用健脾清化散瘀饮治疗后，血清EGF、bFGF表达水平显著降低，并指出该方剂对隆起糜烂性胃炎的疗效机制可能通过对EGF、bFGF表达水平的调控而发挥作用[17]。
2.4 下調环加氧酶-2(COX-2)
COX-2是合成前列腺素(PGs)所必须的酶，也是关键性限速酶。近年来，诸多文献研究显示，COX-2的表达水平与肿瘤血管生成密切相关，下调其表达水平也成为中医药治疗肿瘤的新[18]。马乾章等探讨了疏肝和胃降逆汤对胃食管反流病肝胃不和证患者COX-2表达的影响，证实患者经该方治疗后COX-2表达水平显著下降，认为下降COX-2蛋白表达水平可能是疏肝和胃降逆汤治疗胃食管反流病肝胃不和证的作用机制[19]。
2.5 下调血管生成素-2(Ang-2)
Ang-2是近年来在血管生成调节因子中新发现的一种，在血管生成整个环节中起重要调节作用[20]。张昌惠等探讨了结肠癌患者Ang-2的表达与肿瘤侵袭、转移的相关性，证实肿瘤组织Ang-2的高表达与肿瘤的侵袭、转移相关性明显[21]。而在中医药学上，陈晨探讨了补阳还五汤对急性脑梗死患者VEGF、Ang-2的影响，结果证实补阳还五汤可显著改善患者VEGF、Ang-2指标水平[22]。, 百拇医药(黄柳柳)
【关键词】肿瘤；血管生成；抑制；中医药
据世界卫生组织(WHO)最新调查数据显示，至2020年全球肿瘤发病率将增加50%，即意味着每年将新增1500万肿瘤患者。其中，肺癌的发病率及病死率均为第一，依次为64.54/10万、18.4%，已成为威胁人类生存质量的重要疾病因素，而加强肿瘤的治疗已成为社会和医学界的共识[1]。自1971年，Folkman教授提出“血管生成是肿瘤赖以生长、生存的必要条件”这一假说以来，国内外大量临床及动物实验证实，血管生成与多种肿瘤的发生、发展、转移及复发[2-3]。加之近年来，随着国际临床医学对肿瘤发病机制研究的不断深入及治疗领域的不断突破，“抑制肿瘤新生血管”已成为当前抗肿瘤治疗新的靶点。尤其是肺癌，除常规放化疗治疗外，肺癌治疗已经进入精准时代，近年的靶向治疗、免疫治疗都能显著延长晚期肺癌患者的生存期。其中称为靶向治疗的肿瘤新生血管抑制疗法为肺癌的治疗开辟新的路径。中医药作为祖国医学的重要组成部分，诸多中药活性成分在抑制肿瘤血管生成中发挥着重要的作用[4-5]。本文在汇总、归纳、分析近年来国内外相关文献资料的基础上，综述中医药对肿瘤血管生成抑制的研究进展。
1 肿瘤血管生成与肿瘤的发生、发展
肿瘤血管生成是一个复杂的过程，主要经历包括：在各种生长因子的刺激下血管内皮细胞被激活；基膜被激活的血管内皮细胞所分泌的物质(纤溶酶原激活物、蛋白酶等)降解，致细胞外基质中进入“出芽”；血管内皮细胞发生增值；增值的血管内皮细胞迁移至血管生成刺激因子；形成毛细血管官腔结构及毛细血管网络；血管网经历重构过程，成熟的肿瘤血管形成[6-7]。1996年，Folkman教授所提出的假设中认为肿瘤血管生成存在一个平衡机制，即机体抗血管生成因子与促血管生成因子共同调控着肿瘤血管生成。当机体处于正常生理状态下时，二者属平衡和协调关系；而当机体发生异常，抗血管生成因子呈低表达或促血管生成因子呈高表达时，这种平衡、协调关系被打破，肿瘤血管生成的表型被开启，导致肿瘤血管生成过度，最终引起肿瘤的发生、发展[8-9]。目前医学上已证实的参与肿瘤发生、发展的促血管生成因子由十多种，包括表皮生长因子(EGF)、转化生长因子-β(TGF-β)、黏附分子、血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(bFGF)、基质金属蛋白酶(MMP)、血管生成素等；抗血管生成因子则主要包括各种生长因子或者生长因子受体、MMP、内皮细胞等[10]。
2 中医药对肿瘤血管生成的抑制作用机制
肿瘤在中医学上属癌病范畴，在长期的临床实践中，随着中西医治疗理念的互相渗透，诸多中医学者针对肿瘤血管生成这一病理基础，提出了“络道亢变”、“络脉生成”等概念，认为在病生理基础、病生理结构等方面，血管生成与中医络病理论存在高度的一致性[11]。而中医药对肿瘤血管生成的抑制作用机制主要可归纳为以下几点：
2.1 下调MMP
MMP作为内源性蛋白水解酶，其家族成员MMP-2、MMP-9不仅可对细胞外基质进行降解，促进新生血管的生成，还可使血管生成因子的水平上调，使促血管生成因子与抗血管生成因子的平衡状态被打破，开启血管生成表型[12]。而在中医药研究上，张婷等研究证实，川芎嗪能够通过下调MMP-2的表达水平而发生肿瘤血管生成的抑制作用机制[13]；张硕等研究结果发现，甲斑鳌对MMP-2、MMP-9的活性具有显著的抑制作用[14]。
2.2 下调VEGF
VEGF在内皮细胞的分裂和增值中发挥着重要的作用，不仅能促进新生血管的生成，同时有利于建立毛细血管网。目前，已有多项研究报道证实，下调VEGF表达水平与抗肿瘤血管生成机制密切相关[15]。而诸多中医药在下调VEGF表达水平上作用显著。华蟾素能够对VEGF蛋白的表达进行抑制；牛蒡子苷元通过对抑制VEGF的表达而发挥抑制肿瘤血管生成的显著作用[16]。
2.3 下调bEGF
bEGF作为EGF家族的重要成员，其各种异构体均能发挥促血管生成的活性。毛欣欣等探讨了健脾清化散瘀饮对EGF及bFGF表达水平的影响，在此基础上探讨健脾清化散瘀饮的作用机制。结果证实患者在服用健脾清化散瘀饮治疗后，血清EGF、bFGF表达水平显著降低，并指出该方剂对隆起糜烂性胃炎的疗效机制可能通过对EGF、bFGF表达水平的调控而发挥作用[17]。
2.4 下調环加氧酶-2(COX-2)
COX-2是合成前列腺素(PGs)所必须的酶，也是关键性限速酶。近年来，诸多文献研究显示，COX-2的表达水平与肿瘤血管生成密切相关，下调其表达水平也成为中医药治疗肿瘤的新[18]。马乾章等探讨了疏肝和胃降逆汤对胃食管反流病肝胃不和证患者COX-2表达的影响，证实患者经该方治疗后COX-2表达水平显著下降，认为下降COX-2蛋白表达水平可能是疏肝和胃降逆汤治疗胃食管反流病肝胃不和证的作用机制[19]。
2.5 下调血管生成素-2(Ang-2)
Ang-2是近年来在血管生成调节因子中新发现的一种，在血管生成整个环节中起重要调节作用[20]。张昌惠等探讨了结肠癌患者Ang-2的表达与肿瘤侵袭、转移的相关性，证实肿瘤组织Ang-2的高表达与肿瘤的侵袭、转移相关性明显[21]。而在中医药学上，陈晨探讨了补阳还五汤对急性脑梗死患者VEGF、Ang-2的影响，结果证实补阳还五汤可显著改善患者VEGF、Ang-2指标水平[22]。, 百拇医药(黄柳柳)