促红细胞生成素对大剂量异丙肾上腺素所致心肌损伤及细胞凋亡的作用(2)
本实验采用大剂量异丙肾上腺素腹腔注射的方法成功制造了大鼠心肌损伤的模型：心肌凋亡相关基因caspase-3和iNOS表达散在于心室壁全层，以坏死灶周围表达更为强烈，提示细胞凋亡与caspase-3、iNOS基因参与了异丙肾上腺素引起的心肌损伤的发病机制。
EPO是一种刺激骨髓造血的糖蛋白类激素。自1989年重组人促红细胞生成素(rhEPO)治疗终末阶段肾病(ESRD)贫血取得重大进展以来，EPO已广泛用于治疗由各种原因引起的贫血。近年来的研究已证实EPO-R广泛分布人体多种组织中，在心脏中发现EPO-R的表达。
在本实验中可以看出EPO对异丙肾上腺素引起的心肌损伤有明显的保护作用。首先，被给予EPO的两组大鼠血清CK、CKMB的水平较仅用异丙肾上腺素组均大大下降，提示心肌损伤的减少。其次，给予EPO大鼠的心肌细胞caspase-3、iNOS基因蛋白表达明显减少。Chong等认为细胞内信号传导途径中的JAK被EPO活化后继而通过磷酸化作用活化P13-K，P13-K又通过PKB/AKT介导的磷酸化作用灭活了位于线粒体外膜上的促凋亡因子Bad，抑制细胞色素C的释放和Caspase-8、1、3的激活达到抗凋亡的作用。Murat和Lipton研究发现EPO和EPO-R结合后可通过激活JAK2使核因子-KB(NF-kB)活化，后者进入细胞核与相应靶序列结合导致某些凋亡抑制因子，如XIAP和c-LAP2等。这些凋亡抑制因子通过抑制Caspases的激活而抑制了细胞凋亡。这与本实验中经EPO的处理大大减少了活化的Caspase-3阳性细胞率相吻合。Motahisa等发现经历体外循环的心脏在恢复灌注后心肌iNOS基因表达增加了两倍，提示iNOS在缺血损伤等刺激下表达活化，催化产生高水平的一氧化氮与过氧化物反应产生过氧化亚硝酸盐，导致细胞坏死或凋亡，因此认为iNOS活性的增高是心肌缺血/再灌注损伤的重要机制之一。Squadrito等认为用EPO通过抑制iNOS的活性在内脏血管阻塞性(sAO)休克鼠模型中有保护作用。本实验也发现给予EPO后大鼠iNOS基因表达降低，心肌损伤减少。综上所述，笔者可以推测EPO可能通过抑制caspase-3、iNOS基因蛋白表达而抑制细胞凋亡。
通过本实验，笔者推测抑制caspase-3、iNOS基因蛋白表达进而减轻心肌细胞凋亡可能是EPO对心肌损伤保护作用机制之一。随着对EPO生物活性研究的进一步深入，其对心肌细胞的保护作用将具有广阔的应用前景。
[ 上 页 ], 百拇医药(韩 芳)
EPO是一种刺激骨髓造血的糖蛋白类激素。自1989年重组人促红细胞生成素(rhEPO)治疗终末阶段肾病(ESRD)贫血取得重大进展以来，EPO已广泛用于治疗由各种原因引起的贫血。近年来的研究已证实EPO-R广泛分布人体多种组织中，在心脏中发现EPO-R的表达。
在本实验中可以看出EPO对异丙肾上腺素引起的心肌损伤有明显的保护作用。首先，被给予EPO的两组大鼠血清CK、CKMB的水平较仅用异丙肾上腺素组均大大下降，提示心肌损伤的减少。其次，给予EPO大鼠的心肌细胞caspase-3、iNOS基因蛋白表达明显减少。Chong等认为细胞内信号传导途径中的JAK被EPO活化后继而通过磷酸化作用活化P13-K，P13-K又通过PKB/AKT介导的磷酸化作用灭活了位于线粒体外膜上的促凋亡因子Bad，抑制细胞色素C的释放和Caspase-8、1、3的激活达到抗凋亡的作用。Murat和Lipton研究发现EPO和EPO-R结合后可通过激活JAK2使核因子-KB(NF-kB)活化，后者进入细胞核与相应靶序列结合导致某些凋亡抑制因子，如XIAP和c-LAP2等。这些凋亡抑制因子通过抑制Caspases的激活而抑制了细胞凋亡。这与本实验中经EPO的处理大大减少了活化的Caspase-3阳性细胞率相吻合。Motahisa等发现经历体外循环的心脏在恢复灌注后心肌iNOS基因表达增加了两倍，提示iNOS在缺血损伤等刺激下表达活化，催化产生高水平的一氧化氮与过氧化物反应产生过氧化亚硝酸盐，导致细胞坏死或凋亡，因此认为iNOS活性的增高是心肌缺血/再灌注损伤的重要机制之一。Squadrito等认为用EPO通过抑制iNOS的活性在内脏血管阻塞性(sAO)休克鼠模型中有保护作用。本实验也发现给予EPO后大鼠iNOS基因表达降低，心肌损伤减少。综上所述，笔者可以推测EPO可能通过抑制caspase-3、iNOS基因蛋白表达而抑制细胞凋亡。
通过本实验，笔者推测抑制caspase-3、iNOS基因蛋白表达进而减轻心肌细胞凋亡可能是EPO对心肌损伤保护作用机制之一。随着对EPO生物活性研究的进一步深入，其对心肌细胞的保护作用将具有广阔的应用前景。
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