NgR1拮抗剂对脑梗死后轴突损伤的保护作用(4)
应激活化的蛋白激酶/Jun氨基端激酶(stress—activated protein kinase/Jun—amino— terminal kinase， SAPK/JNK)信号通路是(包括紫外线、辐射、神经酰胺、炎症因子等)影响机体的最强力信号途径之一[12—14]。近年研究神经元凋亡的热点之一是探讨多种丝裂素活化蛋白激酶(mitogen—activated protein kinases， MAPK)信号通路的作用。MAPK是一丝/苏氨酸蛋白激酶家族，由ERK、JNK和p38组成，每一成员都各自形成独立的信号通路及网络，介导胞外信号引起核反应信息传递的汇聚功能。JNK最初被命名为54 kD的SAPK，可被许多应激诱导刺激( 如脂多糖、TNF、IL—1、渗透压应激和紫外线)所活化，JNK通路的激活与细胞凋亡关系密切。JNK激活通过对转录因子c—Jun /AP—1、ATF—2、Elk—1等磷酸化促进基因的表达及新蛋白质的合成，新生蛋白质可能作用于细胞凋亡途径的某一环节而促进细胞凋亡[15]。在本研究中，p—JNK以及其下游的p—c—JUN、p—ATF—2在PBS组较假手术组显著升高，表明SAPK/JNK信号通路被缺血损伤激活而进一步导致组织和细胞的病变。使用sNgR1—Fc处理后各因子的表达水平显著下降，表明sNgR1—Fc对SAPK/JNK途径有显著的抑制作用。由此可推断，sNgR1—Fc的这一作用也必然会带来减轻炎症损伤、较少细胞器的破坏、减少细胞凋亡等保护作用。
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如上所述，RhoA能够以一系列复杂的分子信号通路来调节细胞内的微丝从而影响到细胞的再生，两种属于转录因子AP1家族中的c—fos和c—Jun因子也参与了这一过程。以往研究认为，RhoA主要是通过将信号传递给c—fos，从而影响肌动蛋白的聚合作用。然而Marinissen等[16]的研究表明，RhoA也可以通过ROCK(Rho associated kinase)来调节JNK的活性，从而调节c—Jun和ATF—2的表达。在本研究中，可以观察到p—JNK、p—c—Jun以及p—ATF—2的变化和GTP—RhoA的变化相一致。PBS组中，GTP—RhoA与p—JNK、p—c—Jun及p—ATF—2的表达均增加，而加入sNgR1—Fc后，表达均下降。据此，笔者推测Nogo—66结合NgR1后是可能会通过激活RhoA/ROCK/JNK/c—Jun这一信号通路来抑制轴突的生长，而sNgR1—Fc则能抑制该通路的激活，从而产生一定程度的轴突保护及再生作用。
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本研究认为髓鞘抑制蛋白可能会通过激活RhoA/ROCK/JNK/c—Jun这一信号通路从而影响轴突的生长。然而考虑到在本研究中，只使用了sNgR1—Fc一种拮抗剂来进行研究，而没有使用诸如ROCK等其他信号分子的激动剂或拮抗剂，因此有必要再进一步的深入研究，得出更加确实可靠的结论，为今后的临床干预提供可靠的依据。
参考文献
[1]Chen MS， Huber AB， van der Haar， et al. Nogo—A is a myelin—associated neurite outgrowth inhibitor and an antigen for monoclonal antibody IN—1 [J]. Nature， 2000， 403(6768)：434—439.
[2] Domeniconi M， Cao Z， Spencer T， et al. Myelin—associated glycoprotein interacts with the Nogo66 receptor to inhibit neurite outgrowth [J]. Neuron， 2002， 35(2)：283—290.
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[3] Wang KC， Koprivica V， Kim JA， et al. Oligodendrocyte—myelin glycoprotein is a Nogo receptor ligand that inhibits neurite outgrowth [J]. Nature， 2002， 417(6892)：941—944.
[4] Watson BD， Dietrich WD， Busto R， et al. Induction of reproducible brain infarction by photochemically initiated thrombosis [J]. Ann Neurol， 1985， 17(5)：497—504.
[5] Culmsee C， Plesnila N. Targeting Bid to prevent programmed cell death in neurons [J]. Biochem Soc Trans， 2006， 34 Pt 6：1334—1340.
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[6] Plesnila N， Zhu C， Culmsee C， et al. Nuclear translocation of apoptosis—inducing factor after focal cerebral ischemia [J]. J Cereb Blood Flow Metab， 2004， 24(4)：458—466.
[7] Brabeck C， Mittelbronn M， Bekure K， et al. Effect of focal cerebral infarctions on lesional RhoA and RhoB expression [J]. Arch Neurol， 2003， 60(9)：1245—1249.
, http://www.100md.com(李欣 蔡杰 魏红艳 胡春林 荆小莉 詹红 廖晓星)
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如上所述，RhoA能够以一系列复杂的分子信号通路来调节细胞内的微丝从而影响到细胞的再生，两种属于转录因子AP1家族中的c—fos和c—Jun因子也参与了这一过程。以往研究认为，RhoA主要是通过将信号传递给c—fos，从而影响肌动蛋白的聚合作用。然而Marinissen等[16]的研究表明，RhoA也可以通过ROCK(Rho associated kinase)来调节JNK的活性，从而调节c—Jun和ATF—2的表达。在本研究中，可以观察到p—JNK、p—c—Jun以及p—ATF—2的变化和GTP—RhoA的变化相一致。PBS组中，GTP—RhoA与p—JNK、p—c—Jun及p—ATF—2的表达均增加，而加入sNgR1—Fc后，表达均下降。据此，笔者推测Nogo—66结合NgR1后是可能会通过激活RhoA/ROCK/JNK/c—Jun这一信号通路来抑制轴突的生长，而sNgR1—Fc则能抑制该通路的激活，从而产生一定程度的轴突保护及再生作用。
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