阿片样物质对缺血—再灌注损伤影响的研究进展(1)
缺血—再灌注(ischemia—reperfusion，IR)损伤是指缺血的组织、器官经恢复血液灌注后其功能障碍和结构损伤反而加重的现象。IR损伤常发生于休克或心搏骤停后复苏、器官移植术、动脉搭桥术和断肢(指、趾)再植术等。阿片样物质不仅具有强大的中枢镇痛作用，广泛应用于临床麻醉及疼痛治疗中，而且尚可减轻许多组织、器官的IR损伤。本文就阿片样物质对IR损伤影响的研究进展作一综述。
1 阿片样物质的分类
按药物来源，阿片样物质分为三类：⑴天然阿片生物碱：如吗啡、可待因。⑵半合成生物碱：如双氢可待因。⑶合成麻醉性镇痛药：如哌替啶、芬太尼族。其中吗啡、芬太尼及其衍生物目前临床应用最为广泛。
2 阿片样物质对IR损伤的影响
2.1 芬太尼
Kato等建立大鼠离体心脏IR模型，缺血前15 min给予含芬太尼740 nmoL/L的灌流液至再灌注末，结果其心室发展压(收缩压峰值与舒张末压之差)、左室压力最大上升及下降速率(+dP/dtmax及—dP/dtmin)显著提高[1]，心肌梗死面积明显减小[2]，说明芬太尼预处理可改善IR心肌收缩功能[1]和减轻梗死心肌IR损伤[2]。
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2.2 瑞芬太尼
瑞芬太尼是一种超短效高选择性μ阿片受体激动剂，也可激动δ和κ阿片受体的一种新型的麻醉性镇痛药。
2.2.1 对心脏IR损伤的影响 于大鼠在体心脏缺血前30 min静脉泵注瑞芬太尼[6 μg/(kg·min)]5 min、间停5 min，循环3次[3—4]；或于离体心脏缺血前用含瑞芬太尼的灌注液灌注5 min，再用K—H液冲洗5 min，共3次[5]；或于大鼠在体心脏缺血末5 min静脉输注瑞芬太尼[10或20 μg/(kg·min)]至再灌注初5min [6]，均可使心肌梗死面积明显减小[3—6]。提示，瑞芬太尼预处理及后处理可减轻心脏IR损伤[3—6] 。
2.2.2 对脑IR损伤的影响 大鼠不完全性脑缺血前30 min静脉输注瑞芬太尼1.2 μg/(kg·min) 5 min，间停5 min，循环3次，结果神经细胞凋亡指数(AI)较IR组明显降低，说明瑞芬太尼预处理可减轻脑IR损伤[7]。
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2.2.3 对肝脏IR损伤的影响 Yang等[8]报道，给予大鼠静脉注射瑞芬太尼1 μg/kg后，再以2或20 μg/(kg·min)的速率持续静脉输注15 min，10 min后行肝脏IR，结果与IR组比，瑞芬太尼组血清转氨酶浓度明显降低，且肝病理损伤和肝细胞凋亡亦显著减轻，提示瑞芬太尼预干预可减轻肝脏IR损伤。
2.3 吗啡
2.3.1 对心脏IR损伤的影响 于大鼠在体心脏缺血前蛛网膜下腔输注吗啡1 μg/kg 15 min[9]和于心脏缺血前10 min静注吗啡0.36 mg/kg[10]，及于大鼠离体心脏缺血前25 min心脏输注含吗啡1 μmol/L的灌流液[11]，结果其吗啡组可使再灌注后心肌梗死面积缩小[9，11]、血清CK—MB和cTnI降低[10]，说明吗啡预处理可减轻心脏IR损伤[9—11]。另有众多实验证明，再灌注初始给予吗啡后处理亦可使IR心肌梗死面积明显减小[12—15]。
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2.3.2 对肾脏IR损伤的影响 Habibey和Pazoki—Toroudi[16]于大鼠皮下注射吗啡20～30 mg/kg，连续注射5 d后行肾IR，结果吗啡组滤过钠排泄分数[FE(Na)]、血肌酐(SCr)和尿素氮(BUN)浓度显著降低、肌酐清除率(CCr)增加，并且肾组织损伤明显减轻，提示吗啡可减轻肾脏IR损伤。
2.3.3 对脑IR损伤的影响 Rehni等[17]于脑缺血前腹腔注射吗啡8 mg/kg不仅使脑梗死面积显著减小，而且还可消除IR对记忆力和自主协调能力的损害，说明吗啡可减轻脑IR损伤。
3 阿片样物质减轻IR损伤的机制
3.1 减少活性氧(ROS)产生
ROS是指化学活性远高于基态氧的某些特殊化学状态或某些含氧化合物，是引起氧化应激反应、导致IR损伤的最重要物质。吗啡后处理减轻兔IR心脏损伤的同时血浆MDA浓度明显降低、SOD活性显著升高[14]。笔者近期研究发现，瑞芬太尼预处理减轻大鼠肾脏IR损伤的同时肾组织MDA浓度降低、SOD活性升高[18]。提示吗啡后处理减轻心脏IR损伤和瑞芬太尼预处理减轻肾脏IR损伤均与其增强抗氧化活性、减少ROS生成有关[14，18]。
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3.2 激活阿片受体和蛋白激酶C(PKC)
阿片受体主要分为μ、δ、κ三种亚型，均属于百日咳毒素敏感性Gi/o蛋白耦联受体。PKC是广泛分布于机体各组织细胞内的一组具有单一肽链结构的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其激活为经细胞肌醇磷脂信号通路减轻IR损伤的关键环节[19—20]。Kato和Fo?x[2]发现，Natrindole(NTD，δ—阿片受体拮抗剂)和白屈菜赤碱(chelerythrine， CHE， PKC抑制剂 )可消除芬太尼预处理缩小离体心脏IR心梗面积之作用，推测芬太尼预处理减轻心脏IR损伤与δ—阿片受体和PKC激活有关。在瑞芬太尼预处理(RPC)或后处理前静注3种阿片受体拮抗剂NTD、nor—BNI(nor—Binaltorphimine，κ—阿片受体拮抗剂)、CTOP(μ—阿片受体拮抗剂)[3，6]和PKC抑制剂(CHE)[4]，除CTOP对瑞芬太尼后处理减小IR心梗面积的作用无影响[6]外，余均可拮抗瑞芬太尼减小IR心梗面积的作用，提示RPC心脏保护作用与三种阿片受体和PKC激活有关[3—4]，瑞芬太尼后处理心脏保护作用涉及δ、κ阿片受体激活，而与μ受体无关[6]。另有报道，鞘内注射δ、κ和μ阿片受体拮抗剂均可消除大鼠心脏缺血前及再灌注前鞘内给予吗啡减小IR心肌梗死面积的作用，提示中枢神经系统的三种阿片受体均介导了鞘内注射吗啡减轻心脏IR损伤的作用[9，21]。
, 百拇医药(熊颖芬 吕艳霞)
1 阿片样物质的分类
按药物来源，阿片样物质分为三类：⑴天然阿片生物碱：如吗啡、可待因。⑵半合成生物碱：如双氢可待因。⑶合成麻醉性镇痛药：如哌替啶、芬太尼族。其中吗啡、芬太尼及其衍生物目前临床应用最为广泛。
2 阿片样物质对IR损伤的影响
2.1 芬太尼
Kato等建立大鼠离体心脏IR模型，缺血前15 min给予含芬太尼740 nmoL/L的灌流液至再灌注末，结果其心室发展压(收缩压峰值与舒张末压之差)、左室压力最大上升及下降速率(+dP/dtmax及—dP/dtmin)显著提高[1]，心肌梗死面积明显减小[2]，说明芬太尼预处理可改善IR心肌收缩功能[1]和减轻梗死心肌IR损伤[2]。
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2.2 瑞芬太尼
瑞芬太尼是一种超短效高选择性μ阿片受体激动剂，也可激动δ和κ阿片受体的一种新型的麻醉性镇痛药。
2.2.1 对心脏IR损伤的影响 于大鼠在体心脏缺血前30 min静脉泵注瑞芬太尼[6 μg/(kg·min)]5 min、间停5 min，循环3次[3—4]；或于离体心脏缺血前用含瑞芬太尼的灌注液灌注5 min，再用K—H液冲洗5 min，共3次[5]；或于大鼠在体心脏缺血末5 min静脉输注瑞芬太尼[10或20 μg/(kg·min)]至再灌注初5min [6]，均可使心肌梗死面积明显减小[3—6]。提示，瑞芬太尼预处理及后处理可减轻心脏IR损伤[3—6] 。
2.2.2 对脑IR损伤的影响 大鼠不完全性脑缺血前30 min静脉输注瑞芬太尼1.2 μg/(kg·min) 5 min，间停5 min，循环3次，结果神经细胞凋亡指数(AI)较IR组明显降低，说明瑞芬太尼预处理可减轻脑IR损伤[7]。
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2.2.3 对肝脏IR损伤的影响 Yang等[8]报道，给予大鼠静脉注射瑞芬太尼1 μg/kg后，再以2或20 μg/(kg·min)的速率持续静脉输注15 min，10 min后行肝脏IR，结果与IR组比，瑞芬太尼组血清转氨酶浓度明显降低，且肝病理损伤和肝细胞凋亡亦显著减轻，提示瑞芬太尼预干预可减轻肝脏IR损伤。
2.3 吗啡
2.3.1 对心脏IR损伤的影响 于大鼠在体心脏缺血前蛛网膜下腔输注吗啡1 μg/kg 15 min[9]和于心脏缺血前10 min静注吗啡0.36 mg/kg[10]，及于大鼠离体心脏缺血前25 min心脏输注含吗啡1 μmol/L的灌流液[11]，结果其吗啡组可使再灌注后心肌梗死面积缩小[9，11]、血清CK—MB和cTnI降低[10]，说明吗啡预处理可减轻心脏IR损伤[9—11]。另有众多实验证明，再灌注初始给予吗啡后处理亦可使IR心肌梗死面积明显减小[12—15]。
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2.3.2 对肾脏IR损伤的影响 Habibey和Pazoki—Toroudi[16]于大鼠皮下注射吗啡20～30 mg/kg，连续注射5 d后行肾IR，结果吗啡组滤过钠排泄分数[FE(Na)]、血肌酐(SCr)和尿素氮(BUN)浓度显著降低、肌酐清除率(CCr)增加，并且肾组织损伤明显减轻，提示吗啡可减轻肾脏IR损伤。
2.3.3 对脑IR损伤的影响 Rehni等[17]于脑缺血前腹腔注射吗啡8 mg/kg不仅使脑梗死面积显著减小，而且还可消除IR对记忆力和自主协调能力的损害，说明吗啡可减轻脑IR损伤。
3 阿片样物质减轻IR损伤的机制
3.1 减少活性氧(ROS)产生
ROS是指化学活性远高于基态氧的某些特殊化学状态或某些含氧化合物，是引起氧化应激反应、导致IR损伤的最重要物质。吗啡后处理减轻兔IR心脏损伤的同时血浆MDA浓度明显降低、SOD活性显著升高[14]。笔者近期研究发现，瑞芬太尼预处理减轻大鼠肾脏IR损伤的同时肾组织MDA浓度降低、SOD活性升高[18]。提示吗啡后处理减轻心脏IR损伤和瑞芬太尼预处理减轻肾脏IR损伤均与其增强抗氧化活性、减少ROS生成有关[14，18]。
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3.2 激活阿片受体和蛋白激酶C(PKC)
阿片受体主要分为μ、δ、κ三种亚型，均属于百日咳毒素敏感性Gi/o蛋白耦联受体。PKC是广泛分布于机体各组织细胞内的一组具有单一肽链结构的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其激活为经细胞肌醇磷脂信号通路减轻IR损伤的关键环节[19—20]。Kato和Fo?x[2]发现，Natrindole(NTD，δ—阿片受体拮抗剂)和白屈菜赤碱(chelerythrine， CHE， PKC抑制剂 )可消除芬太尼预处理缩小离体心脏IR心梗面积之作用，推测芬太尼预处理减轻心脏IR损伤与δ—阿片受体和PKC激活有关。在瑞芬太尼预处理(RPC)或后处理前静注3种阿片受体拮抗剂NTD、nor—BNI(nor—Binaltorphimine，κ—阿片受体拮抗剂)、CTOP(μ—阿片受体拮抗剂)[3，6]和PKC抑制剂(CHE)[4]，除CTOP对瑞芬太尼后处理减小IR心梗面积的作用无影响[6]外，余均可拮抗瑞芬太尼减小IR心梗面积的作用，提示RPC心脏保护作用与三种阿片受体和PKC激活有关[3—4]，瑞芬太尼后处理心脏保护作用涉及δ、κ阿片受体激活，而与μ受体无关[6]。另有报道，鞘内注射δ、κ和μ阿片受体拮抗剂均可消除大鼠心脏缺血前及再灌注前鞘内给予吗啡减小IR心肌梗死面积的作用，提示中枢神经系统的三种阿片受体均介导了鞘内注射吗啡减轻心脏IR损伤的作用[9，21]。
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