干细胞移植在中毒性疾病中的应用现状及展望(1)
中毒是当今急诊急救的主要疾病之一，尤其是近年来频繁发生的突发性群体性中毒事件，给人们的生产和生命安全造成直接危害，同时也给国家经济和社会稳定造成一定影响。据有关部门的统计资料表明，中毒是我国居民的第五大死亡原因。因此，加强对突发中毒事件的处理及提高中毒救治水平具有十分重要的现实意义。而现阶段很多的中毒性疾病尚无特效解毒剂，如百草枯中毒所致的肺损伤及肺纤维化，毒蕈中毒所致的多脏器损害，其发病率和病死率亦较高。随着对干细胞研究的不断深入和临床应用的不断扩展，干细胞移植技术用于疾病的治疗在动物及临床试验中已经取得了很多振奋人心的成果，并有望在中毒领域发展成为一种新的治疗方法而备受关注。
1 干细胞移植技术
1.1 干细胞的组成
干细胞具有自我更新、高度增殖和多向分化潜能，在一定条件诱导下可向各种细胞或组织成分转化，从而发挥生理性的细胞更新作用及促进损伤组织、器官的再生与修复。按发生学来源，干细胞分为胚胎干细胞和成体干细胞，后者根据干细胞组织来源不同又分为造血干细胞、间充质干细胞、胰腺干细胞、肝脏干细胞、胎盘干细胞等。
, 百拇医药
1.2 干细胞的生物学特征及应用
胚胎干细胞是指着床前的囊胚内细胞团或早期胚胎的原始生殖细胞，具有无限增殖及多向分化潜能，但由于存在移植排斥、伦理道德、致瘤性等方面的问题[1]，使用上受到限制。目前更多研究者已将目光投向分化能力稍弱的成体干细胞。成体干细胞来源于出生后器官或成年个体组织，与胚胎干细胞相比，其应用具有相对优势：①来源广泛、取材方便；②低免疫原性；③易于获取，且致瘤风险低；④所受伦理争议较少。鉴于成体干细胞的上述优点，目前在一定程度上已顶替胚胎干细胞而成为生物医学研究中首选的种子细胞，并被广泛应用于血液系统疾病、糖尿病、心血管系统疾病等的基础与临床研究[2]。
2 干细胞移植在中毒性疾病中的应用
目前干细胞移植用于中毒性疾病的国内外报道较少，其主要研究集中在急性一氧化碳中毒(acute carbon monoxide poisoning，ACOP)性脑损伤及四氯化碳(CCl4)诱导的肝损伤模型。
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2.1 干细胞移植与ACOP
ACOP是指一定时间吸入一定量的一氧化碳所致的急性缺氧性疾病， 以脑缺氧症状最为突出[3]。部分患者在治疗清醒后，经过2～60 h的假愈期后可出现一系列精神意识障碍及神经系统损害，称为急性一氧化碳中毒迟发型脑病[4]，国内发病率较高。目前临床上普遍采用以高压氧舱治疗为主，药物治疗为辅，但效果并不理想。鉴于此，Jiang等[5]尝试将骨髓间充质干细胞(BMSCs)在体外定向诱导分化为神经干样细胞(MS-NSCs)，并将BMSCs及MS-NSCs分别经颈内动脉植入ACOP致脑损伤性大鼠，通过分析比较，证实干细胞疗法能够显著改善ACOP性脑损伤大鼠的结构和功能，提示其用于临床重度ACOP患者潜在的应用价值，且MS-NSCs移植后效果更佳。屈素清等[6]也首次成功对l例出生18 d重度COP急性期的新生儿患者进行人胚胎来源的神经干细胞移植，移植后1个月、2个半月、9个月复查患儿智力、运动、语言发育均正常。
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2.2 干细胞移植与CCl4中毒
CCl4是一种工业有机溶剂，临床及实验研究中常被用于肝损伤模型的构建。近年来研究发现骨髓造血干细胞在一定条件诱导下可在体内分化为肝细胞，从而为治疗终末期肝病提供可能[7]。终末期肝病(end-stage liver disease，ESLD)多用来泛指各种慢性肝脏损害所导致的肝病晚期阶段，通常包含肝纤维化及肝硬化。目前针对ESLD一般需肝移植才能彻底解决，但由于肝脏供体来源紧缺，移植费用高昂且需终身服用免疫抑制剂等诸多因素限制了其临床应用[8-9]。
随着干细胞生物学的快速发展，将干细胞移植作为替代疗法用于ESLD受到越来越多研究者的关注，并于此进行了一系列的科学实验研究。王福财等[10]将BMSCs经尾静脉注入CCl4诱导的肝损伤大鼠体内，6周后发现BMSCs可归巢并存活于损伤的肝脏组织中，参与肝损伤修复，并减轻CCl4导致的肝损伤。而Tsai等[11]则发现人脐带间充质干细胞移植后亦能定植于肝纤维化区域，并通过分泌一些细胞因子，减少肝星形细胞的活化，促进肝细胞修复，从而有效减轻肝纤维化。上述实验研究均证实干细胞对肝损伤存在修复潜能，从而为其用于临床终末期肝损伤患者提供了科学依据。
, http://www.100md.com
2.3 干细胞移植与慢性酒精中毒
慢性酒精中毒是指由于长期过量饮酒导致的中枢神经系统难以逆转的损害，后期常合并酒精性肝病，其主要表现为精神障碍及神经系统损害症状。多项实验研究表明，干细胞移植治疗诸多中枢神经系统疾病已初见成效，从而为其用于慢性酒精中毒提供了依据[12]。刘蕾等[13]将BMSCs经尾静脉注入慢性酒精中毒7周的大鼠体内，结果发现BMSCs移植组水迷宫实验各项指标均明显好于模型组；与健康对照组差异无统计学意义，从而首次证实了静脉移植同种异体BMSCs可以修复慢性酒精中毒大鼠的认知功能损害。
酒精性肝病是指由于长期大量饮酒所导致的肝脏损伤。初期通常表现为脂肪肝，进而可发展成酒精性肝炎、肝纤维化及肝硬化；严重酗酒时可诱发广泛性肝细胞坏死甚至急性肝功能衰竭[14]。酒精性肝病是我国常见的肝脏疾病之一，严重危害人民健康。在前人干细胞移植用于治疗肝损伤取得一定疗效的基础上，翁敬飚等[15]采用人脐带血间充质干细胞(HDCMCS)经外周静脉移植治疗10例酒精性肝硬化失代偿期患者 ，移植术后12周观察肝功指标及临床症状的改善情况，与对照组比较，差异具有统计学意义(P<0.05)，从而证实HDCMCS移植是治疗酒精性失代偿期肝硬化的一种安全有效的方法。但近期也有研究证据表明骨髓源基质细胞(BMSC)可增加酒精性肝病患者肝脏肌成纤维细胞的数量，而不是促进肝细胞修复[16]。因此，干细胞移植用于治疗慢性酒精中毒尚需更多的基础与临床研究。, 百拇医药(邱泽武 祝春青)
1 干细胞移植技术
1.1 干细胞的组成
干细胞具有自我更新、高度增殖和多向分化潜能，在一定条件诱导下可向各种细胞或组织成分转化，从而发挥生理性的细胞更新作用及促进损伤组织、器官的再生与修复。按发生学来源，干细胞分为胚胎干细胞和成体干细胞，后者根据干细胞组织来源不同又分为造血干细胞、间充质干细胞、胰腺干细胞、肝脏干细胞、胎盘干细胞等。
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1.2 干细胞的生物学特征及应用
胚胎干细胞是指着床前的囊胚内细胞团或早期胚胎的原始生殖细胞，具有无限增殖及多向分化潜能，但由于存在移植排斥、伦理道德、致瘤性等方面的问题[1]，使用上受到限制。目前更多研究者已将目光投向分化能力稍弱的成体干细胞。成体干细胞来源于出生后器官或成年个体组织，与胚胎干细胞相比，其应用具有相对优势：①来源广泛、取材方便；②低免疫原性；③易于获取，且致瘤风险低；④所受伦理争议较少。鉴于成体干细胞的上述优点，目前在一定程度上已顶替胚胎干细胞而成为生物医学研究中首选的种子细胞，并被广泛应用于血液系统疾病、糖尿病、心血管系统疾病等的基础与临床研究[2]。
2 干细胞移植在中毒性疾病中的应用
目前干细胞移植用于中毒性疾病的国内外报道较少，其主要研究集中在急性一氧化碳中毒(acute carbon monoxide poisoning，ACOP)性脑损伤及四氯化碳(CCl4)诱导的肝损伤模型。
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2.1 干细胞移植与ACOP
ACOP是指一定时间吸入一定量的一氧化碳所致的急性缺氧性疾病， 以脑缺氧症状最为突出[3]。部分患者在治疗清醒后，经过2～60 h的假愈期后可出现一系列精神意识障碍及神经系统损害，称为急性一氧化碳中毒迟发型脑病[4]，国内发病率较高。目前临床上普遍采用以高压氧舱治疗为主，药物治疗为辅，但效果并不理想。鉴于此，Jiang等[5]尝试将骨髓间充质干细胞(BMSCs)在体外定向诱导分化为神经干样细胞(MS-NSCs)，并将BMSCs及MS-NSCs分别经颈内动脉植入ACOP致脑损伤性大鼠，通过分析比较，证实干细胞疗法能够显著改善ACOP性脑损伤大鼠的结构和功能，提示其用于临床重度ACOP患者潜在的应用价值，且MS-NSCs移植后效果更佳。屈素清等[6]也首次成功对l例出生18 d重度COP急性期的新生儿患者进行人胚胎来源的神经干细胞移植，移植后1个月、2个半月、9个月复查患儿智力、运动、语言发育均正常。
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2.2 干细胞移植与CCl4中毒
CCl4是一种工业有机溶剂，临床及实验研究中常被用于肝损伤模型的构建。近年来研究发现骨髓造血干细胞在一定条件诱导下可在体内分化为肝细胞，从而为治疗终末期肝病提供可能[7]。终末期肝病(end-stage liver disease，ESLD)多用来泛指各种慢性肝脏损害所导致的肝病晚期阶段，通常包含肝纤维化及肝硬化。目前针对ESLD一般需肝移植才能彻底解决，但由于肝脏供体来源紧缺，移植费用高昂且需终身服用免疫抑制剂等诸多因素限制了其临床应用[8-9]。
随着干细胞生物学的快速发展，将干细胞移植作为替代疗法用于ESLD受到越来越多研究者的关注，并于此进行了一系列的科学实验研究。王福财等[10]将BMSCs经尾静脉注入CCl4诱导的肝损伤大鼠体内，6周后发现BMSCs可归巢并存活于损伤的肝脏组织中，参与肝损伤修复，并减轻CCl4导致的肝损伤。而Tsai等[11]则发现人脐带间充质干细胞移植后亦能定植于肝纤维化区域，并通过分泌一些细胞因子，减少肝星形细胞的活化，促进肝细胞修复，从而有效减轻肝纤维化。上述实验研究均证实干细胞对肝损伤存在修复潜能，从而为其用于临床终末期肝损伤患者提供了科学依据。
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2.3 干细胞移植与慢性酒精中毒
慢性酒精中毒是指由于长期过量饮酒导致的中枢神经系统难以逆转的损害，后期常合并酒精性肝病，其主要表现为精神障碍及神经系统损害症状。多项实验研究表明，干细胞移植治疗诸多中枢神经系统疾病已初见成效，从而为其用于慢性酒精中毒提供了依据[12]。刘蕾等[13]将BMSCs经尾静脉注入慢性酒精中毒7周的大鼠体内，结果发现BMSCs移植组水迷宫实验各项指标均明显好于模型组；与健康对照组差异无统计学意义，从而首次证实了静脉移植同种异体BMSCs可以修复慢性酒精中毒大鼠的认知功能损害。
酒精性肝病是指由于长期大量饮酒所导致的肝脏损伤。初期通常表现为脂肪肝，进而可发展成酒精性肝炎、肝纤维化及肝硬化；严重酗酒时可诱发广泛性肝细胞坏死甚至急性肝功能衰竭[14]。酒精性肝病是我国常见的肝脏疾病之一，严重危害人民健康。在前人干细胞移植用于治疗肝损伤取得一定疗效的基础上，翁敬飚等[15]采用人脐带血间充质干细胞(HDCMCS)经外周静脉移植治疗10例酒精性肝硬化失代偿期患者 ，移植术后12周观察肝功指标及临床症状的改善情况，与对照组比较，差异具有统计学意义(P<0.05)，从而证实HDCMCS移植是治疗酒精性失代偿期肝硬化的一种安全有效的方法。但近期也有研究证据表明骨髓源基质细胞(BMSC)可增加酒精性肝病患者肝脏肌成纤维细胞的数量，而不是促进肝细胞修复[16]。因此，干细胞移植用于治疗慢性酒精中毒尚需更多的基础与临床研究。, 百拇医药(邱泽武 祝春青)