脓毒症的早期识别与规范治疗(1)
脓毒症(sepsis)是感染导致的全身炎性反应，随着疾病进程可导致严重脓毒症、脓毒性休克、多器官功能不全，是导致危重患者死亡的主要原因。脓毒症的发病率高，影响人群广泛，美国每年约有70万例患者罹患脓毒症[1]。1991年美国胸科医师学会及危重医学学会(SCCM)首先提出脓毒症与全身炎性反应综合征(SIRS)的定义[2]，2001年进一步提出分级诊断，进一步提高了对脓毒症的认识[3]。尽管如此，脓毒症患者的病死率仍然在30%～50%[4]。为此，国际脓毒症研究相关学术团体在2002年发起“拯救脓毒症运动(surviving sepsis campaign，SSC)”，共同签署“巴塞罗那宣言”，力求在5年内将脓毒症的病死率降低25%，呼吁全球关注脓毒症，拯救生命。
脓毒症源于感染，表现为炎性反应，发展为器官功能障碍，因此，改变脓毒症的现状需要正确理解全身炎性反应，及早识别脓毒症，规范治疗策略。
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1 炎性反应相关的概念
当病原微生物侵入时，机体具备防御和修复能力，可表现出炎症反应和免疫应答，机体表现出炎性反应的程度可能与宿主的遗传易感性、病原菌载量与毒力等因素有关，感染后导致过度的炎性反应以及免疫麻痹可能与疾病的严重度及预后有关。
目前炎性反应相关机制的研究认为，病原微生物入侵时，病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns， PAMPs)通过识别受体(pattern recognition receptors， PPRs)如Toll样受体(TLRs)识别病原微生物，激活并启动细胞内信号转导通路，通过释放、分泌炎性介质或激活白细胞启动SIRS，调节或放大免疫应答[5]。随着疾病进展，机体启动代偿性抗炎反应综合征(CARS)，呈现免疫麻痹或免疫无应答。SIRS/CARS二者之间的免疫应答状态存在个体差异，可能与病原微生物的特征及患者的遗传特质有关[6]，例如，TLR 4基因多态性与G-菌脓毒性休克的发生有关。研究表明基于阻断瀑布样炎症反应为目标的临床研究均未使脓毒症患者病死率下降，提示脓毒症是一个复杂、变化的过程，具有高度的异质性，需要进一步研究在脓毒症的不同阶段个体化、阶段化调整并干预免疫功能。
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2 早期识别脓毒症
最新的国际调查显示，86%的医师认为脓毒症的症状不典型，从而导致诊断及治疗的延迟，81%的医师期待清晰并且更容易被接受的临床定义[7]。如何早期识别高危患者及脓毒症的三个阶段(脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克)，提高脓毒症诊断的敏感度，合理实施治疗策略，准确评估预后是目前面临的难题。
2.1 PIRO系统
2001年“国际脓毒症专题讨论会”上提出了PIRO分级系统，从患者的易感性(predisposition)、感染状况(infection)、宿主反应(response)及器官功能障碍(organ dysfunction)四个方面进行综合评价并分级。它不仅包括较全面的临床表现，也增加了一些生化指标及生物学标记物，使脓毒症的诊断更加敏感与客观[3]。
, http://www.100md.com 2.2 早期预警评分系统
有学者认为，对于有发生脓毒症风险的患者，可以应用提高识别敏感性的策略，包括互补系统(生理参数、常规生化及其参数整合)、评分系统(生理参数与正常范围之间的偏差程度为基础上的加权点)[8]。也有学者提出，跟踪和触发系统(track and trigger systems， TTS)，应用参数指标识别患者，根据不同的分值判定出不同级别的医疗干预策略，一旦分值达到一定标准，即“触发”水平，就必须尽快实施医疗干预，建立国际标准化的的TTS[9]，但至今为止，其实用性、可靠性和有效性仍缺乏有效的证据。
2.3 生物标记物
脓毒症的临床表现缺乏特异性，近年来学者们致力于寻找各种生物标记物，用于脓毒症的早期诊断与分级。目前发现约178种脓毒症相关生物标记物，包括脓毒症发生的各个环节，如凝血、补体、炎症和细胞凋亡等[10]。部分生物标记物已在临床广泛应用。C反应蛋白(CRP)检测方便、容易获得，其升高程度与感染程度及患者预后相关，因特异性不强，仅用于脓毒症的排除性诊断[11]。降钙素原(PCT)近年广受关注，可用于鉴别细菌感染导致的严重脓毒症，并指导抗菌药物的应用，但在某些非感染情况下(如创伤、重大手术、心脏手术等)也可能升高，可动态监测有助于鉴别感染[12]。髓系细胞触发受体-1(TREM-1)是新近发现的炎症指标，选择性表达于中性粒细胞、CD14+单核/巨噬细胞上，研究表明可用于细菌或真菌所致的肺部感染[13]，但用于脓毒症的诊断尚待证实。目前尚无单一生物标记物能明确早期识别脓毒症，联合多种生物标记物来提高敏感度及特异度是将来研究的方向。
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3 2012年治疗指南的更新
自2002年以来，全世界开始了轰轰烈烈的“拯救脓毒症运动”，2004年由SCCM等11个学会共同制定的严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南公布，并于2008年和2012年分别对指南内容进行了更新。
3.1 集束化治疗的更新
脓毒症的治疗以循证医学为依据，推进集束化治疗理念，将监测治疗措施标准化、流程化，以提高指南实施的依从性。2012年指南将过去6 h和24 h集束化治疗方案更改为3 h和6 h集束化治疗方案。
3.1.1 复苏集束化方案(sepsis Resuscitation bundle)复苏集束化方案要求在3 h内完成，包括血乳酸的测定，在使用抗生素前留取培养标本，1 h内静脉使用广谱抗生素，在低血压和/或血乳酸>4 mmol/L时，1 h内启动液体复苏，初始液体复苏量>1000 ml或至少30 ml/kg晶体液，液体复苏中可进行容量负荷试验，监测指标包括脉压、心排血量(CO)、动脉压及心率的变化。
, http://www.100md.com(顾勤 陈鸣)
脓毒症源于感染，表现为炎性反应，发展为器官功能障碍，因此，改变脓毒症的现状需要正确理解全身炎性反应，及早识别脓毒症，规范治疗策略。
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1 炎性反应相关的概念
当病原微生物侵入时，机体具备防御和修复能力，可表现出炎症反应和免疫应答，机体表现出炎性反应的程度可能与宿主的遗传易感性、病原菌载量与毒力等因素有关，感染后导致过度的炎性反应以及免疫麻痹可能与疾病的严重度及预后有关。
目前炎性反应相关机制的研究认为，病原微生物入侵时，病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns， PAMPs)通过识别受体(pattern recognition receptors， PPRs)如Toll样受体(TLRs)识别病原微生物，激活并启动细胞内信号转导通路，通过释放、分泌炎性介质或激活白细胞启动SIRS，调节或放大免疫应答[5]。随着疾病进展，机体启动代偿性抗炎反应综合征(CARS)，呈现免疫麻痹或免疫无应答。SIRS/CARS二者之间的免疫应答状态存在个体差异，可能与病原微生物的特征及患者的遗传特质有关[6]，例如，TLR 4基因多态性与G-菌脓毒性休克的发生有关。研究表明基于阻断瀑布样炎症反应为目标的临床研究均未使脓毒症患者病死率下降，提示脓毒症是一个复杂、变化的过程，具有高度的异质性，需要进一步研究在脓毒症的不同阶段个体化、阶段化调整并干预免疫功能。
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2 早期识别脓毒症
最新的国际调查显示，86%的医师认为脓毒症的症状不典型，从而导致诊断及治疗的延迟，81%的医师期待清晰并且更容易被接受的临床定义[7]。如何早期识别高危患者及脓毒症的三个阶段(脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克)，提高脓毒症诊断的敏感度，合理实施治疗策略，准确评估预后是目前面临的难题。
2.1 PIRO系统
2001年“国际脓毒症专题讨论会”上提出了PIRO分级系统，从患者的易感性(predisposition)、感染状况(infection)、宿主反应(response)及器官功能障碍(organ dysfunction)四个方面进行综合评价并分级。它不仅包括较全面的临床表现，也增加了一些生化指标及生物学标记物，使脓毒症的诊断更加敏感与客观[3]。
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有学者认为，对于有发生脓毒症风险的患者，可以应用提高识别敏感性的策略，包括互补系统(生理参数、常规生化及其参数整合)、评分系统(生理参数与正常范围之间的偏差程度为基础上的加权点)[8]。也有学者提出，跟踪和触发系统(track and trigger systems， TTS)，应用参数指标识别患者，根据不同的分值判定出不同级别的医疗干预策略，一旦分值达到一定标准，即“触发”水平，就必须尽快实施医疗干预，建立国际标准化的的TTS[9]，但至今为止，其实用性、可靠性和有效性仍缺乏有效的证据。
2.3 生物标记物
脓毒症的临床表现缺乏特异性，近年来学者们致力于寻找各种生物标记物，用于脓毒症的早期诊断与分级。目前发现约178种脓毒症相关生物标记物，包括脓毒症发生的各个环节，如凝血、补体、炎症和细胞凋亡等[10]。部分生物标记物已在临床广泛应用。C反应蛋白(CRP)检测方便、容易获得，其升高程度与感染程度及患者预后相关，因特异性不强，仅用于脓毒症的排除性诊断[11]。降钙素原(PCT)近年广受关注，可用于鉴别细菌感染导致的严重脓毒症，并指导抗菌药物的应用，但在某些非感染情况下(如创伤、重大手术、心脏手术等)也可能升高，可动态监测有助于鉴别感染[12]。髓系细胞触发受体-1(TREM-1)是新近发现的炎症指标，选择性表达于中性粒细胞、CD14+单核/巨噬细胞上，研究表明可用于细菌或真菌所致的肺部感染[13]，但用于脓毒症的诊断尚待证实。目前尚无单一生物标记物能明确早期识别脓毒症，联合多种生物标记物来提高敏感度及特异度是将来研究的方向。
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自2002年以来，全世界开始了轰轰烈烈的“拯救脓毒症运动”，2004年由SCCM等11个学会共同制定的严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南公布，并于2008年和2012年分别对指南内容进行了更新。
3.1 集束化治疗的更新
脓毒症的治疗以循证医学为依据，推进集束化治疗理念，将监测治疗措施标准化、流程化，以提高指南实施的依从性。2012年指南将过去6 h和24 h集束化治疗方案更改为3 h和6 h集束化治疗方案。
3.1.1 复苏集束化方案(sepsis Resuscitation bundle)复苏集束化方案要求在3 h内完成，包括血乳酸的测定，在使用抗生素前留取培养标本，1 h内静脉使用广谱抗生素，在低血压和/或血乳酸>4 mmol/L时，1 h内启动液体复苏，初始液体复苏量>1000 ml或至少30 ml/kg晶体液，液体复苏中可进行容量负荷试验，监测指标包括脉压、心排血量(CO)、动脉压及心率的变化。
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