细胞因子和抑郁症(2)
活动减少也是抑郁症状的一个重要表现，在抑郁症病人中表现了心理运动停止。动物模型中的活动减少主要指自主活动抑制，与抑郁病人中观察到的心理运动停止一致，主要通过旷场行为进行测试。很多研究报道了LPS诱导的自主活动抑制行为改变，而介导LPS效应的IL-1和TNFα分别注入时也能诱导自主活动抑制。在LPS治疗前注入抗炎性细胞因子IL-10能阻断了IL-1和TNFα的产生，从而阻断LPS诱导的自主活动抑制[19]。也有研究发现脑室注射IL-1β能明显降低旷场中的总路程和中央活动路程[20]。但也有报道IL-1α对SD大鼠自主活动有增加的趋势[21]。有人认为活动减少可能与细胞因子受体特异性、昼夜周期、性别和环境的熟悉程度有关[22]。也有研究认为这种活动减少是剂量依赖性的，不一定是动机行为，可能与抑郁症的心理运动停止不同[23]。因此还需要进一步的研究证明。
3 细胞因子诱导抑郁症可能的机制
细胞因子虽然被认为是在外周免疫系统激活的情况下产生的介导免疫的信号分子，但目前各种分子生物学的研究发现在大脑中枢内也存在各种细胞因子，抑郁症的各种心理和生理应答可能正是通过细胞因子的中枢效应起作用的。因为大部分细胞因子是相对较大的亲水性分子，在生理情况下不太可能通过血脑屏障，但是细胞因子可以1)通过某些血脑屏障缺失的位点如脉络从和室周器官和中隔等，被动转运到脑实质内；2)通过特定的载体蛋白主动转运通过血脑屏障，进入脑内；3)激活迷走传入神经，将信号转导到孤束核，然后转换到其它脑区如下丘脑室旁核等。外周的细胞因子信号一旦进入脑内，与脑内表达的细胞因子及其受体一起影响神经生化，神经内分泌和行为，发挥细胞因子的中枢效应[24]。细胞因子导致抑郁症的机制主要表现在以下两个方面：
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3.1 脑5-羟色胺(5-hydroxytryptamin，5-HT)系统功能降低
5-HT系统功能低下是抑郁症发病的重要机制之一，而且是抗抑郁治疗的重要靶点。而前炎性细胞因子在与抑郁症密切相关的脑区如下丘脑，海马，杏仁核和前脑皮质的5-HT转化中具有重要作用。
前炎性细胞因子通过激活色氨酸前体(precursor tryptophan，TRP)代谢酶吲哚胺2，3-二氧化酶(indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO)使突触前5-HT神经元活性降低。5-HT合成很大程度上依赖于通过血脑屏障的TRP，而细胞因子激活TRP代谢酶IDO使TRP利用率下降，IDO过渡激活导致血浆TRP消耗，伴有5-HT合成明显下降。细胞因子还可以通过降低血脑屏障摄取TRP使血清TRP到脑的利用率下降，降低5-HT的合成，造成色氨酸能系统缺陷。研究显示血浆TRP水平与IL-6和阳性急性期反应蛋白负相关，而与阴性急性期反应蛋白正相关，并且在细胞因子免疫治疗中产生的抑郁症状的发展和严重程度及细胞因子减少的浓度与血浆TRP正相关[25]。而通过抑制5-HT传导功能的利血平诱导的行为性抑郁大鼠大脑皮质，海马和下丘脑中IL-1β的含量增高，而IL-1ra可以减轻利血平引起的行为性抑郁[26]。并有研究报道LPS注入小鼠体内24小时后脑内IDO活性增加两倍[27]。此外，细胞因子激活的IDO还可以导致IDO介导的犬尿氨酸通路的代谢物产生增加，如：3-羟犬尿氨酸(3-hydroxy- kynurenine, 3OH-KYN)和喹啉酸，这两者都是在多种神经退化条件下的神经毒性物质，可以在多种精神紊乱性疾病包括焦虑症和抑郁症中观察到。3OH-KYN可能导致氧自由基(reactive oxygen species, ROS)过量产生和单胺氧化酶活性增加，导致5-HT的快速消耗，进一步加剧了突触前可利用5-HT的降低而导致抑郁症。并且，ROS过量表达使突触膜黏附性改变而影响5-HT受体的功能和密度。
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此外，细胞因子还可能通过改变突触后5-HT1A及5-HT2A受体的数目或敏感性而影响5-HT转运。向大鼠外周注入重组人IL-1β所导致的糖皮质激素水平升高的应激反应可以被5-HT1A受体激动剂减弱，而被5-HT2A受体拮抗剂增强[28]。但具体机制还不清楚，需要进一步的研究。
3.2 下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic- pituitary-adrenal axis，HPA轴)激活
慢性应激导致抑郁症的一个重要步骤就是HPA轴激活，最终导致糖皮质激素的升高，高水平糖皮质激素负反馈作用于HPA轴的下丘脑和垂体，使HPA轴的激活恢复到正常状态。细胞因子能够通过打乱外周循环的糖皮质激素对HPA轴的负反馈抑制而导致HPA轴过度激活。
细胞因子可能通过降低糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor, GR)的易位和功能而激活HPA轴。研究显示：在大鼠身上系统应用LPS可以降低地塞米松抑制肾上腺糖皮质激素的作用，这种作用可能是通过细胞因子诱导下丘脑和垂体的GR阻抗产生的。地塞米松可以引起GR易位造成GR上调，IL-1α可以抑制这一作用；先用IL-1α预处理再注射地塞米松，可以造成地塞米松引起的GR调节基因转录受抑；IL-1α与地塞米松共同孵育可以造成GR调节基因活动受抑，并且这一作用可被IL-1ra所逆转[29]。这种中枢GR功能改变可能导致下丘脑和垂体对高水平的糖皮质激素的敏感性降低，因此导致负反馈功能缺失。此外，细胞因子激活的IDO可以通过犬尿氨酸通路产生特异代谢物喹啉酸，喹啉酸对N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor, NMDAR)有潜在激动剂作用，通过激活NMDAR导致细胞兴奋性毒性，海马萎缩和GR缺失。在16例应用IFNα治疗C型肝炎诱导抑郁症状的患者中，其蒙氏抑郁等级量表分数与KYN/KA率呈现显著的时间相关性[30]。也有人认为前炎性细胞因子可能是HPA轴的潜在激动剂。IL-1是导致病态行为的重要细胞因子之一，中枢IL-1及其受体在与HPA相关的多个脑区都有表达，如海马，杏仁核，下丘脑等。以上研究说明细胞因子和应激导致抑郁症的机制在HPA轴的激活和糖皮质激素增高方面是相似的，进一步从机制上说明了细胞因子与抑郁症状的关系。
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4 结语
“抑郁症的细胞因子假说”为探讨抑郁症的病因学提供了一个新的观点，认为抑郁症是一种心理神经免疫性疾病，并得到了很多研究者的支持。但是目前还存在一些问题，主要表现在以下几个方面：
第一，通常造成抑郁症的是长期慢性的应激，目前采取的抑郁动物模型也主要是采用长期慢性的生理和(或)心理应激模型，如慢性强迫游泳应激，慢性温和应激，不可控性的电应激等，并且临床上观察到的细胞因子治疗患者的抑郁症状也一般在治疗2周或更长时间后出现，而动物研究中所观察到的行为则是在急性注入LPS或IL-1的状况下出现的。尽管在注射数小时后有很多病态行为出现，但是缺少注射后的长时行为效应和长期应激的行为效应。因此，对于细胞因子长时行为效应的研究可能为研究细胞因子与抑郁症之间的关系提供进一步的证据。
第二，各种支持证据大多数来源于免疫激活(如炎性疾病或注射LPS)或前炎性细胞因子治疗下的抑郁症，而在非免疫激活或免疫治疗情况下应激导致的抑郁症中所测到的细胞因子变化并不一致。鼠尾电击、母子隔离和长期温和应激可以使啮齿动物的外周和脑内的IL-1β水平升高[31]，而暴露在强迫性游泳应激中的大鼠中枢和外周IL-1水平却未见明显增高[32]。也有人认为细胞因子水平升高只是应激状况下的一个外在表现，因此对于应激，细胞因子和抑郁症之间的相互作用还需要进一步研究。
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3 细胞因子诱导抑郁症可能的机制
细胞因子虽然被认为是在外周免疫系统激活的情况下产生的介导免疫的信号分子，但目前各种分子生物学的研究发现在大脑中枢内也存在各种细胞因子，抑郁症的各种心理和生理应答可能正是通过细胞因子的中枢效应起作用的。因为大部分细胞因子是相对较大的亲水性分子，在生理情况下不太可能通过血脑屏障，但是细胞因子可以1)通过某些血脑屏障缺失的位点如脉络从和室周器官和中隔等，被动转运到脑实质内；2)通过特定的载体蛋白主动转运通过血脑屏障，进入脑内；3)激活迷走传入神经，将信号转导到孤束核，然后转换到其它脑区如下丘脑室旁核等。外周的细胞因子信号一旦进入脑内，与脑内表达的细胞因子及其受体一起影响神经生化，神经内分泌和行为，发挥细胞因子的中枢效应[24]。细胞因子导致抑郁症的机制主要表现在以下两个方面：
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3.1 脑5-羟色胺(5-hydroxytryptamin，5-HT)系统功能降低
5-HT系统功能低下是抑郁症发病的重要机制之一，而且是抗抑郁治疗的重要靶点。而前炎性细胞因子在与抑郁症密切相关的脑区如下丘脑，海马，杏仁核和前脑皮质的5-HT转化中具有重要作用。
前炎性细胞因子通过激活色氨酸前体(precursor tryptophan，TRP)代谢酶吲哚胺2，3-二氧化酶(indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO)使突触前5-HT神经元活性降低。5-HT合成很大程度上依赖于通过血脑屏障的TRP，而细胞因子激活TRP代谢酶IDO使TRP利用率下降，IDO过渡激活导致血浆TRP消耗，伴有5-HT合成明显下降。细胞因子还可以通过降低血脑屏障摄取TRP使血清TRP到脑的利用率下降，降低5-HT的合成，造成色氨酸能系统缺陷。研究显示血浆TRP水平与IL-6和阳性急性期反应蛋白负相关，而与阴性急性期反应蛋白正相关，并且在细胞因子免疫治疗中产生的抑郁症状的发展和严重程度及细胞因子减少的浓度与血浆TRP正相关[25]。而通过抑制5-HT传导功能的利血平诱导的行为性抑郁大鼠大脑皮质，海马和下丘脑中IL-1β的含量增高，而IL-1ra可以减轻利血平引起的行为性抑郁[26]。并有研究报道LPS注入小鼠体内24小时后脑内IDO活性增加两倍[27]。此外，细胞因子激活的IDO还可以导致IDO介导的犬尿氨酸通路的代谢物产生增加，如：3-羟犬尿氨酸(3-hydroxy- kynurenine, 3OH-KYN)和喹啉酸，这两者都是在多种神经退化条件下的神经毒性物质，可以在多种精神紊乱性疾病包括焦虑症和抑郁症中观察到。3OH-KYN可能导致氧自由基(reactive oxygen species, ROS)过量产生和单胺氧化酶活性增加，导致5-HT的快速消耗，进一步加剧了突触前可利用5-HT的降低而导致抑郁症。并且，ROS过量表达使突触膜黏附性改变而影响5-HT受体的功能和密度。
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此外，细胞因子还可能通过改变突触后5-HT1A及5-HT2A受体的数目或敏感性而影响5-HT转运。向大鼠外周注入重组人IL-1β所导致的糖皮质激素水平升高的应激反应可以被5-HT1A受体激动剂减弱，而被5-HT2A受体拮抗剂增强[28]。但具体机制还不清楚，需要进一步的研究。
3.2 下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic- pituitary-adrenal axis，HPA轴)激活
慢性应激导致抑郁症的一个重要步骤就是HPA轴激活，最终导致糖皮质激素的升高，高水平糖皮质激素负反馈作用于HPA轴的下丘脑和垂体，使HPA轴的激活恢复到正常状态。细胞因子能够通过打乱外周循环的糖皮质激素对HPA轴的负反馈抑制而导致HPA轴过度激活。
细胞因子可能通过降低糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor, GR)的易位和功能而激活HPA轴。研究显示：在大鼠身上系统应用LPS可以降低地塞米松抑制肾上腺糖皮质激素的作用，这种作用可能是通过细胞因子诱导下丘脑和垂体的GR阻抗产生的。地塞米松可以引起GR易位造成GR上调，IL-1α可以抑制这一作用；先用IL-1α预处理再注射地塞米松，可以造成地塞米松引起的GR调节基因转录受抑；IL-1α与地塞米松共同孵育可以造成GR调节基因活动受抑，并且这一作用可被IL-1ra所逆转[29]。这种中枢GR功能改变可能导致下丘脑和垂体对高水平的糖皮质激素的敏感性降低，因此导致负反馈功能缺失。此外，细胞因子激活的IDO可以通过犬尿氨酸通路产生特异代谢物喹啉酸，喹啉酸对N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor, NMDAR)有潜在激动剂作用，通过激活NMDAR导致细胞兴奋性毒性，海马萎缩和GR缺失。在16例应用IFNα治疗C型肝炎诱导抑郁症状的患者中，其蒙氏抑郁等级量表分数与KYN/KA率呈现显著的时间相关性[30]。也有人认为前炎性细胞因子可能是HPA轴的潜在激动剂。IL-1是导致病态行为的重要细胞因子之一，中枢IL-1及其受体在与HPA相关的多个脑区都有表达，如海马，杏仁核，下丘脑等。以上研究说明细胞因子和应激导致抑郁症的机制在HPA轴的激活和糖皮质激素增高方面是相似的，进一步从机制上说明了细胞因子与抑郁症状的关系。
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4 结语
“抑郁症的细胞因子假说”为探讨抑郁症的病因学提供了一个新的观点，认为抑郁症是一种心理神经免疫性疾病，并得到了很多研究者的支持。但是目前还存在一些问题，主要表现在以下几个方面：
第一，通常造成抑郁症的是长期慢性的应激，目前采取的抑郁动物模型也主要是采用长期慢性的生理和(或)心理应激模型，如慢性强迫游泳应激，慢性温和应激，不可控性的电应激等，并且临床上观察到的细胞因子治疗患者的抑郁症状也一般在治疗2周或更长时间后出现，而动物研究中所观察到的行为则是在急性注入LPS或IL-1的状况下出现的。尽管在注射数小时后有很多病态行为出现，但是缺少注射后的长时行为效应和长期应激的行为效应。因此，对于细胞因子长时行为效应的研究可能为研究细胞因子与抑郁症之间的关系提供进一步的证据。
第二，各种支持证据大多数来源于免疫激活(如炎性疾病或注射LPS)或前炎性细胞因子治疗下的抑郁症，而在非免疫激活或免疫治疗情况下应激导致的抑郁症中所测到的细胞因子变化并不一致。鼠尾电击、母子隔离和长期温和应激可以使啮齿动物的外周和脑内的IL-1β水平升高[31]，而暴露在强迫性游泳应激中的大鼠中枢和外周IL-1水平却未见明显增高[32]。也有人认为细胞因子水平升高只是应激状况下的一个外在表现，因此对于应激，细胞因子和抑郁症之间的相互作用还需要进一步研究。
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