早期应激对抑郁相关行为及神经内分泌反应的长期影响(1)
摘 要 临床研究发现，早期创伤性经历是导致成年抑郁症易感性增加的高风险因素之一。但早期应激通过何种途径对抑郁发病产生长期的影响，目前尚不清楚。本文综述了近年来有关的实验动物研究，从早期应激的动物模型建立、早期应激对成年动物抑郁相关行为及神经内分泌反应的长期影响等方面进行了系统论述和分析，进而提出了早期应激并不影响动物的本能行为，但早期应激影响与行为动机和应激应对等认知相关的行为的观点，进一步论证了早期应激是通过增加个体潜在的易患病素质对抑郁症发病产生影响。
关键词 早期应激，抑郁，行为，神经内分泌。
分类号B845
临床研究发现，早期创伤性应激事件与成年期抑郁症的发生密切相关。例如，有早期创伤性经历(如丧亲、长期与父母分离以及儿童期受虐或忽视)的人群在成年期抑郁、躁狂、精神分裂症等精神疾病的发病率显著高于正常人群[1,2]。 早期应激与抑郁症发生的相关性显著高于近期的应激事件与抑郁症的相关性[3,4]。此外，儿童期经历创伤性事件的抑郁症患者表现出抑郁症状更为严重、首发年龄相对较小、病程多迁延、反复发作和常用的抗抑郁药物显效性明显降低等临床特点[5]。这些临床资料提示：抑郁症发生的易感性存在个体差异，其中早期创伤性经历是导致成年期抑郁症易感性增加的高风险因素之一。此外，实验室研究也表明了早期环境应激能诱导啮齿和灵长类动物成年期的抑郁表现[6]。但是，发生于生命早期的应激事件通过何种途径或机制对抑郁症的发病产生长期的影响，目前尚不清楚。为探讨抑郁症的发病机制,为其预防和干预提供一定的依据,现将有关早期应激与抑郁症的动物模型建立、研究方法及其神经生物学机制的研究进展综述如下。
, http://www.100md.com
1 用于建立抑郁动物模型的早期应激模式
利用早期应激建立抑郁动物模型的基本思路是在动物出生后的发育早期阶段给予应激刺激，然后在成年期测量动物与抑郁相关的行为及生理反应的改变。
以大鼠为例，仔鼠与母鼠和同伴的关系构成了影响其早期发展的主要环境因素。目前最常用和研究最多的早期应激模式—早期分离应激就是在此基础上建立。早期分离应激的一般方法是在哺乳期(一般为出生后的0~21d)将母鼠和幼鼠分离一段时间。分离的类型有两种，一种是母婴分离(Maternal Separation, MS)，分离的方式既可以将母鼠移出放入隔离笼而幼鼠不受干扰，也可以将幼鼠移出放入隔离笼而母鼠不受干扰。这种应激的特点是幼鼠保持群养，只是与母鼠分离。另一种强度更大的应激称为早期剥夺(Early Deprivation, ED)，即幼鼠不但与母鼠而且与其他的幼鼠隔离。在早期分离应激模型建立过程中，必然包括与人类的躯体接触以及转移操作本身的影响，因此控制组的设置变得十分重要。根据研究的目的，控制组一般分为两类，一类称为早期处置控制组(Early Handling, EH)，即动物经历类似应激组但时间很短暂(一般少于15min)的转移操作；另一类称为单纯控制组(No Handling, NH)，即除了日常清洁工作，不受其它因素干扰[7]。
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2 早期应激对成年大鼠抑郁行为的长期影响
抑郁行为的核心症状是快感缺乏、习得性无助或行为绝望。此外，还有一些其它的行为症状，比如食欲不振/过度，活动量减少等。
2.1快感缺乏
快感缺乏是指对奖赏自身和奖赏水平变化的敏感性降低。甜味溶液(最常用蔗糖水)对大鼠是一种有效的奖赏。通常采用应激前后糖水饮用量和糖水偏好指数来评价快感缺乏的程度。但单一浓度的糖水饮用量或偏好指数不能完全反映出应激前后大鼠对奖赏水平变化敏感性的差别，因而不同糖水浓度的对比实验往往被采纳。一般来说，糖水浓度与大鼠饮用量间呈现一个倒U型的反应曲线。当糖水浓度处于曲线升支段，随着糖水浓度增加，饮用量相应增多，称为正性对照，反之为负性对照；大鼠的峰值饮用量的糖水浓度处于7%~15%w/v。通过比较正性对照和负性对照测试中糖水的饮用量，可以检测大鼠对奖赏物奖赏水平高低改变的敏感性。在快感缺乏情况下，对正性对照的反应及对负性对照的反应敏感性都降低。这与人类研究报道的抑郁患者对食欲刺激物的反应性降低类似。在上述测试方法中，大鼠都可以随意接近和舔吸糖水，因此没有区分大鼠对奖赏物的获得动机(wanting)和偏好程度(liking)的差别。进一步评价大鼠获得奖赏的动机的模式是经典的操作性条件化模式。在这一模式中，动物通过压杆获得糖水奖赏物，压杆次数反映了动物获得奖赏的动机强度。
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在早期应激对快感缺乏的影响的研究中，往往采用多种母婴分离应激(出生后1~21d，12h/d或3h/d的母婴分离；出生后5~20d随机给与10次，6h/d的母婴分离)，研究一致发现MS成年大鼠的糖水饮用量和糖水偏好指数与NH和EH大鼠相比并没有差别[9]。然而，不同糖水浓度的阳性对照和负性对照实验则发现，MS成年大鼠正性对照实验的糖水饮用增加量以及负性对照实验糖水饮用减少量均低于EH大鼠，表明MS大鼠对奖赏水平变化的敏感性或不同奖赏水平的比较能力受损[7]。
在以糖水为奖赏物的操作性条件化训练中，研究发现抑郁的大鼠获得糖水的意愿更低，压杆次数仅仅是控制组的1/4。如果要求大鼠压杆达到一定次数才能获得奖赏，则抑郁大鼠压杆超过7次就会完全放弃，而控制组大鼠的平均压杆数目达到18次，表明抑郁大鼠获得奖赏的动机缺乏或降低[10]。在早期剥夺对成年雄性Wistar大鼠条件化压杆行为影响的研究中，Pryce等也发现在每天一次2h水剥夺，连续4d的条件性操作训练中，ED大鼠压杆次数比NH大鼠减少了50%，但在动物可以自由接近和饮用糖水时，二者的糖水饮用量没有差别。即便在很短的2h水剥夺条件下，ED对成年大鼠条件化操作行为的影响也十分明显，因此此行为的差异是由于获得糖水的动机减弱所致，并非饥渴因素引发。此外，当糖水可以直接获得时，ED并不减少糖水饮用量，也提示这是一种动机不足造成的快感缺乏行为。进一步的药物干预实验发现，氟西丁可以逆转ED大鼠降低的操作性条件化反应[11]。
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上述研究表明，早期应激并不影响成年大鼠糖水偏好的自然行为(糖水的消耗量没有改变)，但是早期应激导致其获得糖水奖赏的动机明显减弱。
2.2 习得性无助与行为绝望
“习得性无助”是当个体受到无法逃避的应激刺激(如电击)，随后产生的逃避或回避有害刺激的行为欠缺，但在同等的可以逃避的应激刺激下则不产生行为欠缺。习得性无助行为的测定包括两个阶段，第一阶段是“无助”的诱发训练，即给与习得性无助(Learned Helplessness, LH)组动物不可逃避的足底电击，对照组动物放在相同的电击笼中，但不给与电击；第二个阶段是在条件化电击箱中测定LH组大鼠与对照组的行为差异。条件化电击箱由带门的隔板分成相同的两部分。其中在一侧箱进行条件刺激(声音或灯光)和非条件刺激电击的条件化训练。每次训练先给与光/声音信号，随后给与电击刺激。检测的行为包括三种，即逃避失败(动物在信号呈现期未能穿越障碍进入无电击侧)、逃避行为(动物对信号刺激无反应但电击后进入无电击侧)、回避行为(动物在条件信号呈现期进入无电击侧回避电击)。结果发现，经受不可逃避电击的动物逃避/回避失败次数显著高于控制组动物。在无助诱导前一周的抗抑郁治疗可以明显减弱这种行为欠缺[12]。
[ 下 页 ], http://www.100md.com(王玮文 邵 枫 刘 美 林文娟)
关键词 早期应激，抑郁，行为，神经内分泌。
分类号B845
临床研究发现，早期创伤性应激事件与成年期抑郁症的发生密切相关。例如，有早期创伤性经历(如丧亲、长期与父母分离以及儿童期受虐或忽视)的人群在成年期抑郁、躁狂、精神分裂症等精神疾病的发病率显著高于正常人群[1,2]。 早期应激与抑郁症发生的相关性显著高于近期的应激事件与抑郁症的相关性[3,4]。此外，儿童期经历创伤性事件的抑郁症患者表现出抑郁症状更为严重、首发年龄相对较小、病程多迁延、反复发作和常用的抗抑郁药物显效性明显降低等临床特点[5]。这些临床资料提示：抑郁症发生的易感性存在个体差异，其中早期创伤性经历是导致成年期抑郁症易感性增加的高风险因素之一。此外，实验室研究也表明了早期环境应激能诱导啮齿和灵长类动物成年期的抑郁表现[6]。但是，发生于生命早期的应激事件通过何种途径或机制对抑郁症的发病产生长期的影响，目前尚不清楚。为探讨抑郁症的发病机制,为其预防和干预提供一定的依据,现将有关早期应激与抑郁症的动物模型建立、研究方法及其神经生物学机制的研究进展综述如下。
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1 用于建立抑郁动物模型的早期应激模式
利用早期应激建立抑郁动物模型的基本思路是在动物出生后的发育早期阶段给予应激刺激，然后在成年期测量动物与抑郁相关的行为及生理反应的改变。
以大鼠为例，仔鼠与母鼠和同伴的关系构成了影响其早期发展的主要环境因素。目前最常用和研究最多的早期应激模式—早期分离应激就是在此基础上建立。早期分离应激的一般方法是在哺乳期(一般为出生后的0~21d)将母鼠和幼鼠分离一段时间。分离的类型有两种，一种是母婴分离(Maternal Separation, MS)，分离的方式既可以将母鼠移出放入隔离笼而幼鼠不受干扰，也可以将幼鼠移出放入隔离笼而母鼠不受干扰。这种应激的特点是幼鼠保持群养，只是与母鼠分离。另一种强度更大的应激称为早期剥夺(Early Deprivation, ED)，即幼鼠不但与母鼠而且与其他的幼鼠隔离。在早期分离应激模型建立过程中，必然包括与人类的躯体接触以及转移操作本身的影响，因此控制组的设置变得十分重要。根据研究的目的，控制组一般分为两类，一类称为早期处置控制组(Early Handling, EH)，即动物经历类似应激组但时间很短暂(一般少于15min)的转移操作；另一类称为单纯控制组(No Handling, NH)，即除了日常清洁工作，不受其它因素干扰[7]。
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2 早期应激对成年大鼠抑郁行为的长期影响
抑郁行为的核心症状是快感缺乏、习得性无助或行为绝望。此外，还有一些其它的行为症状，比如食欲不振/过度，活动量减少等。
2.1快感缺乏
快感缺乏是指对奖赏自身和奖赏水平变化的敏感性降低。甜味溶液(最常用蔗糖水)对大鼠是一种有效的奖赏。通常采用应激前后糖水饮用量和糖水偏好指数来评价快感缺乏的程度。但单一浓度的糖水饮用量或偏好指数不能完全反映出应激前后大鼠对奖赏水平变化敏感性的差别，因而不同糖水浓度的对比实验往往被采纳。一般来说，糖水浓度与大鼠饮用量间呈现一个倒U型的反应曲线。当糖水浓度处于曲线升支段，随着糖水浓度增加，饮用量相应增多，称为正性对照，反之为负性对照；大鼠的峰值饮用量的糖水浓度处于7%~15%w/v。通过比较正性对照和负性对照测试中糖水的饮用量，可以检测大鼠对奖赏物奖赏水平高低改变的敏感性。在快感缺乏情况下，对正性对照的反应及对负性对照的反应敏感性都降低。这与人类研究报道的抑郁患者对食欲刺激物的反应性降低类似。在上述测试方法中，大鼠都可以随意接近和舔吸糖水，因此没有区分大鼠对奖赏物的获得动机(wanting)和偏好程度(liking)的差别。进一步评价大鼠获得奖赏的动机的模式是经典的操作性条件化模式。在这一模式中，动物通过压杆获得糖水奖赏物，压杆次数反映了动物获得奖赏的动机强度。
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在早期应激对快感缺乏的影响的研究中，往往采用多种母婴分离应激(出生后1~21d，12h/d或3h/d的母婴分离；出生后5~20d随机给与10次，6h/d的母婴分离)，研究一致发现MS成年大鼠的糖水饮用量和糖水偏好指数与NH和EH大鼠相比并没有差别[9]。然而，不同糖水浓度的阳性对照和负性对照实验则发现，MS成年大鼠正性对照实验的糖水饮用增加量以及负性对照实验糖水饮用减少量均低于EH大鼠，表明MS大鼠对奖赏水平变化的敏感性或不同奖赏水平的比较能力受损[7]。
在以糖水为奖赏物的操作性条件化训练中，研究发现抑郁的大鼠获得糖水的意愿更低，压杆次数仅仅是控制组的1/4。如果要求大鼠压杆达到一定次数才能获得奖赏，则抑郁大鼠压杆超过7次就会完全放弃，而控制组大鼠的平均压杆数目达到18次，表明抑郁大鼠获得奖赏的动机缺乏或降低[10]。在早期剥夺对成年雄性Wistar大鼠条件化压杆行为影响的研究中，Pryce等也发现在每天一次2h水剥夺，连续4d的条件性操作训练中，ED大鼠压杆次数比NH大鼠减少了50%，但在动物可以自由接近和饮用糖水时，二者的糖水饮用量没有差别。即便在很短的2h水剥夺条件下，ED对成年大鼠条件化操作行为的影响也十分明显，因此此行为的差异是由于获得糖水的动机减弱所致，并非饥渴因素引发。此外，当糖水可以直接获得时，ED并不减少糖水饮用量，也提示这是一种动机不足造成的快感缺乏行为。进一步的药物干预实验发现，氟西丁可以逆转ED大鼠降低的操作性条件化反应[11]。
, 百拇医药
上述研究表明，早期应激并不影响成年大鼠糖水偏好的自然行为(糖水的消耗量没有改变)，但是早期应激导致其获得糖水奖赏的动机明显减弱。
2.2 习得性无助与行为绝望
“习得性无助”是当个体受到无法逃避的应激刺激(如电击)，随后产生的逃避或回避有害刺激的行为欠缺，但在同等的可以逃避的应激刺激下则不产生行为欠缺。习得性无助行为的测定包括两个阶段，第一阶段是“无助”的诱发训练，即给与习得性无助(Learned Helplessness, LH)组动物不可逃避的足底电击，对照组动物放在相同的电击笼中，但不给与电击；第二个阶段是在条件化电击箱中测定LH组大鼠与对照组的行为差异。条件化电击箱由带门的隔板分成相同的两部分。其中在一侧箱进行条件刺激(声音或灯光)和非条件刺激电击的条件化训练。每次训练先给与光/声音信号，随后给与电击刺激。检测的行为包括三种，即逃避失败(动物在信号呈现期未能穿越障碍进入无电击侧)、逃避行为(动物对信号刺激无反应但电击后进入无电击侧)、回避行为(动物在条件信号呈现期进入无电击侧回避电击)。结果发现，经受不可逃避电击的动物逃避/回避失败次数显著高于控制组动物。在无助诱导前一周的抗抑郁治疗可以明显减弱这种行为欠缺[12]。
[ 下 页 ], http://www.100md.com(王玮文 邵 枫 刘 美 林文娟)