创伤后应激障碍的动物模型及其神经生物学机制(3)
会挫败应激后1个或3个星期，大鼠血浆ACTH对外源性促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin releasing factor,CRF)抑制反应相对于对照组甚至降低，海马、皮层和下丘脑的GRs结合能力也下降，表现出HPA轴负反馈抑制能力下降，这一结果与抑郁症患者HPA轴反应更为相似。Yehuda认为PTSD与抑郁症共病情况、样本采集时间、PTSD的不同亚型等均能够影响研究结果的不一致。如Hawk等发现在创伤后一个月被试的皮质醇水平上升，但六个月后就会恢复正常。Yehuda等也发现PTSD患者皮质醇24小时生理节律变化较大，早上比其他时候显著低，能够表现出PTSD患者的典型特征。最近研究者证明伴随抑郁症的PTSD患者在DEX-CRH测试中ACTH水平较低，而不伴随抑郁症的PTSD患者的HPA轴抑制能力则弱，二者具有不同的HPA轴反应。因此从I-IPA轴角度研究PTSD需要对应激的类型和激素测试时间有严格的界定。
3.4 DA系统与HPA轴的交互作用与PTSD
, 百拇医药
DA能神经元上有丰富的GRs受体表达，糖皮质激素急性处理能够增加大鼠大脑多巴胺的释放，而肾上腺切除则产生相反的结果。基于多巴胺与糖皮质激素在恐惧记忆中的重要作用，Pakdel与Rashidy-Pour假设多巴胺对糖皮质激素具有中介性调节作用。他们利用IA模型训练大鼠学会躲避电击，24小时后测试大鼠记忆的保持。测试前30分钟外周注射皮质酮能够损害大鼠记忆的提取。但如果在皮质酮注射前30分钟给予多巴胺D2受体拮抗剂舒必利(sulpiride)则能够削弱低剂量皮质酮(1mg/kg)对记忆提取的影响，而Dl受体拮抗剂SCH23390则没有此作用。上述实验表明糖皮质激素和多巴胺D2受体之间在记忆提取上存在交互作用，糖皮质激素的作用通过D2受体的活动性介导。但是由于Pakdel与Rashidy-Pout的研究采取的是腹腔给药，所以并不能确定糖皮质激素与多巴胺D2受体交互作用的具体脑区。由于mPFC多巴胺系统在信息加工中又具有重要作用，且mPFC具有高浓度的GRs表达，Pakdel与Rashidy-Pout在他们已有研究的基础上，仍利用IA模型研究mPFC多巴胺与糖皮质激素的交互作用。与他们上一个实验不同的是多巴胺D2受体拮抗剂舒必利采取mPFC内给药，糖皮质激素(1mg/kg)仍采取腹腔给药。结果发现D2受体拮抗剂能够削弱糖皮质激素导致的记忆提取受损程度，这说明mPFC可能是DA与糖皮质激素交互作用的重要脑区。Mizoguchi等总结认为前额叶皮层内DA释放减少、HPA轴功能失调、记忆受损是同时存在的，前额叶皮层内糖皮质激素反应不足是其诱导原因。肾上腺切除能够上调前额叶皮层的D1受体，减少DA的释放。且这种影响并不是通过改变VTA多巴胺的合成实现的。可能肾上腺切除导致了前额叶皮层糖皮质激素功能不足，进而引起DA功能的变化及个体行为的改变。
, 百拇医药
此外，BLA是恐惧条件化学习中不可缺少的核团，有一定浓度的GRs表达，同时和恐惧条件化的表达有重要关系，因此mPFC多巴胺的影响也可能通过BLA而实现，但此类研究证据还不充分，需要做进一步的研究。
4 PTSD的药物治疗
PTSD的治疗目前还缺乏特异性药物。一般情况下，抗抑郁药五羟色胺(5-HT)重摄取抑制剂(SSRIs)是治疗PTSD的首选药物，其中最常用的是帕罗西汀(paroxetine)。其改善PTSD患者的症状疗效可能是通过减少DA释放，上调多巴胺D2受体而实现，多巴胺D2受体可能是PTSD药物治疗作用的靶点。然而到目前为止，抗抑郁药在治疗PTSD上的临床应用价值还不完全肯定。其他抗抑郁药也常被用来治疗PTSD，如5-HT与去甲肾上腺素重摄取抑制剂文拉法新(venlafaxine)和DA与NA重摄取抑制剂安非他酮缓释剂(bupropion sustained release，SR)，但疗效并不确切。
, 百拇医药
部分抗焦虑药也会被用来治疗PTSD，并且具有一定的疗效。苯二氮卓类药物(benzodiazepine，BDZ)咪达唑仑(midazolam，MDZ)能够破坏条件性恐惧记忆。还有研究者也证明低剂量安定(Diazepam)和抗癫痫药2-丙基戊酸钠(valproate)能够减少小鼠的凝固行为和焦虑症状。苯二氮卓类药物与抗癫痫药一般都能够增加GABA与GABAA受体相结合的能力，增强GABA能神经传递功能和突触后抑制效应，减少多巴胺的释放。虽然抗焦虑药对改善动物的恐惧和焦虑行为有一定的影响，但此类药物在临床上治疗PTSD的疗效还需要进一步验证。
对动物的研究证明非典型抗精神病药(如氯氮平、奥氮平)与典型抗精神病药(如氟哌啶醇、氯丙嗪)能够抑制条件性恐惧的获得。抗精神病药一般都能够阻断D2/4受体，因此降低多巴胺系统的功能是抗精神病药治疗PTSD的可能机制。
5 小结
PTSD是由严重创伤引起的精神障碍，暴力、台风、洪水、车祸等灾难都可以给人类带来巨大的精神创伤。PTSD的治疗方法多种多样，心理治疗常用暴露疗法，药物治疗首选SSRIs，但效果都尚待进一步确认，这可能是由于目前对PTSD的神经生物学机制研究不够深入造成的。条件性恐惧模型和行为敏感化模型是常用的两类PTSD动物模型。条件性恐惧模型使研究者能够深入探索恐惧记忆的获得、表达和消退的神经生物学基础，而敏感化动物模型则能够使我们理解PTSD患者为什么会对温和的应激作出过度的行为反应。对这两类动物模型的研究使研究者认识到杏仁核、mPFC及海马是与PTSD相关的三个关键脑区。杏仁核活动增强、内侧前额页皮层对杏仁核的去抑制及通过海马向杏仁核传递的威胁性环境信息促进了创伤后应激障碍症状的出现。创伤应激引起的糖皮质激素和多巴胺在这三个脑区中活动的相互作用是PTSD产生的重要神经生化基础。
目前研究者致力于通过各种途径消除PTSD患者的条件性恐惧记忆，但临床中这种记忆非常难以消退。如果能够整合各个方面的研究结果，找出与PTSD症状相关的关键神经机制，则能够对治疗PTSD提供巨大的帮助，其中应激导致的行为敏感化与条件性恐惧记忆之间可能存在共同的神经基础，这种将行为敏感化和恐惧条件化结合起来进行的研究模式应该受到进一步重视。, http://www.100md.com(安献丽 郑希耕)
3.4 DA系统与HPA轴的交互作用与PTSD
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DA能神经元上有丰富的GRs受体表达，糖皮质激素急性处理能够增加大鼠大脑多巴胺的释放，而肾上腺切除则产生相反的结果。基于多巴胺与糖皮质激素在恐惧记忆中的重要作用，Pakdel与Rashidy-Pour假设多巴胺对糖皮质激素具有中介性调节作用。他们利用IA模型训练大鼠学会躲避电击，24小时后测试大鼠记忆的保持。测试前30分钟外周注射皮质酮能够损害大鼠记忆的提取。但如果在皮质酮注射前30分钟给予多巴胺D2受体拮抗剂舒必利(sulpiride)则能够削弱低剂量皮质酮(1mg/kg)对记忆提取的影响，而Dl受体拮抗剂SCH23390则没有此作用。上述实验表明糖皮质激素和多巴胺D2受体之间在记忆提取上存在交互作用，糖皮质激素的作用通过D2受体的活动性介导。但是由于Pakdel与Rashidy-Pout的研究采取的是腹腔给药，所以并不能确定糖皮质激素与多巴胺D2受体交互作用的具体脑区。由于mPFC多巴胺系统在信息加工中又具有重要作用，且mPFC具有高浓度的GRs表达，Pakdel与Rashidy-Pout在他们已有研究的基础上，仍利用IA模型研究mPFC多巴胺与糖皮质激素的交互作用。与他们上一个实验不同的是多巴胺D2受体拮抗剂舒必利采取mPFC内给药，糖皮质激素(1mg/kg)仍采取腹腔给药。结果发现D2受体拮抗剂能够削弱糖皮质激素导致的记忆提取受损程度，这说明mPFC可能是DA与糖皮质激素交互作用的重要脑区。Mizoguchi等总结认为前额叶皮层内DA释放减少、HPA轴功能失调、记忆受损是同时存在的，前额叶皮层内糖皮质激素反应不足是其诱导原因。肾上腺切除能够上调前额叶皮层的D1受体，减少DA的释放。且这种影响并不是通过改变VTA多巴胺的合成实现的。可能肾上腺切除导致了前额叶皮层糖皮质激素功能不足，进而引起DA功能的变化及个体行为的改变。
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此外，BLA是恐惧条件化学习中不可缺少的核团，有一定浓度的GRs表达，同时和恐惧条件化的表达有重要关系，因此mPFC多巴胺的影响也可能通过BLA而实现，但此类研究证据还不充分，需要做进一步的研究。
4 PTSD的药物治疗
PTSD的治疗目前还缺乏特异性药物。一般情况下，抗抑郁药五羟色胺(5-HT)重摄取抑制剂(SSRIs)是治疗PTSD的首选药物，其中最常用的是帕罗西汀(paroxetine)。其改善PTSD患者的症状疗效可能是通过减少DA释放，上调多巴胺D2受体而实现，多巴胺D2受体可能是PTSD药物治疗作用的靶点。然而到目前为止，抗抑郁药在治疗PTSD上的临床应用价值还不完全肯定。其他抗抑郁药也常被用来治疗PTSD，如5-HT与去甲肾上腺素重摄取抑制剂文拉法新(venlafaxine)和DA与NA重摄取抑制剂安非他酮缓释剂(bupropion sustained release，SR)，但疗效并不确切。
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部分抗焦虑药也会被用来治疗PTSD，并且具有一定的疗效。苯二氮卓类药物(benzodiazepine，BDZ)咪达唑仑(midazolam，MDZ)能够破坏条件性恐惧记忆。还有研究者也证明低剂量安定(Diazepam)和抗癫痫药2-丙基戊酸钠(valproate)能够减少小鼠的凝固行为和焦虑症状。苯二氮卓类药物与抗癫痫药一般都能够增加GABA与GABAA受体相结合的能力，增强GABA能神经传递功能和突触后抑制效应，减少多巴胺的释放。虽然抗焦虑药对改善动物的恐惧和焦虑行为有一定的影响，但此类药物在临床上治疗PTSD的疗效还需要进一步验证。
对动物的研究证明非典型抗精神病药(如氯氮平、奥氮平)与典型抗精神病药(如氟哌啶醇、氯丙嗪)能够抑制条件性恐惧的获得。抗精神病药一般都能够阻断D2/4受体，因此降低多巴胺系统的功能是抗精神病药治疗PTSD的可能机制。
5 小结
PTSD是由严重创伤引起的精神障碍，暴力、台风、洪水、车祸等灾难都可以给人类带来巨大的精神创伤。PTSD的治疗方法多种多样，心理治疗常用暴露疗法，药物治疗首选SSRIs，但效果都尚待进一步确认，这可能是由于目前对PTSD的神经生物学机制研究不够深入造成的。条件性恐惧模型和行为敏感化模型是常用的两类PTSD动物模型。条件性恐惧模型使研究者能够深入探索恐惧记忆的获得、表达和消退的神经生物学基础，而敏感化动物模型则能够使我们理解PTSD患者为什么会对温和的应激作出过度的行为反应。对这两类动物模型的研究使研究者认识到杏仁核、mPFC及海马是与PTSD相关的三个关键脑区。杏仁核活动增强、内侧前额页皮层对杏仁核的去抑制及通过海马向杏仁核传递的威胁性环境信息促进了创伤后应激障碍症状的出现。创伤应激引起的糖皮质激素和多巴胺在这三个脑区中活动的相互作用是PTSD产生的重要神经生化基础。
目前研究者致力于通过各种途径消除PTSD患者的条件性恐惧记忆，但临床中这种记忆非常难以消退。如果能够整合各个方面的研究结果，找出与PTSD症状相关的关键神经机制，则能够对治疗PTSD提供巨大的帮助，其中应激导致的行为敏感化与条件性恐惧记忆之间可能存在共同的神经基础，这种将行为敏感化和恐惧条件化结合起来进行的研究模式应该受到进一步重视。, http://www.100md.com(安献丽 郑希耕)