早发性抑郁及其神经基础(2)
相当数量的研究观察了成年抑郁患者大脑情绪相关脑区(主要包括前额叶皮质、海马和杏仁核等)结构和功能的改变。但研究得到的结果并不一致。例如一些研究报道成年抑郁患者海马体积明显小于控制组，且病程持续时间和海马体积存在显著的负相关，但也有研究表明海马体积不变。造成差异的原因之一可能与抑郁类型和发展变化的阶段相关。在儿童和青少年抑郁患者中也同样发现大脑结构和功能的改变。例如，MRI研究发现早发性抑郁患者海马体积与其年龄和性别匹配的控制组之间存在显著差别，实验组明显比控制组的海马体积小，并且男性相比女性，左边海马相比右边海马差异更显著。更值得注意的是这种差异与年龄不相关，但与抑郁发病年龄正相关。与此不一致，Rosso等人的研究表明，抑郁儿童的海马体积与健康儿童没有差别，但抑郁儿童左右杏仁核体积明显减小，但是杏仁核体积和抑郁严重程度间没有发现显著相关。此外，儿童抑郁患者表现出左侧背外侧前额叶皮层的胆碱化合物显著的增加，而右侧背外侧前额叶皮层中没有出现，表现出前额叶皮质反应的偏侧化”。这些研究提示对早期发病的青年个体脑结构和功能及其变化的追踪研究，能够有助于了解神经系统发展变化对抑郁病生理的影响。
其他方面的研究也报道了早发性抑郁和成年期抑郁的生理反应差异。例如，成年患者通常出现甲状腺激素的改变，但是在儿童期和青少年期患者则没有观察到类似的改变。睡眠脑电图(EEG sleep)研究发现，快速眼动的潜伏期和密度在青少年和成年抑郁患者中表现一致，包括潜伏期时间缩短，密度增加。而儿童抑郁患者则与正常对照组表现一样。此外，δ睡眠波在儿童和青少年抑郁患者中正常，而成年抑郁患者中δ睡眠波明显减少。生长激素探测实验表明，与正常对照组相比，clonidine，L-dopa和生长激素释放激素诱发儿童和成年抑郁患者生长激素分泌反应降低，而青少年抑郁患者则没有差异。
总的来说，目前早发性抑郁的病生理研究尚缺乏系统性。但从现有研究可以看出，抑郁症的神经生理反应存在发病年龄相关的差异。
2.3 药物疗效差异
目前临床常用的抗抑郁剂有三环类抗抑郁药(tricyclic antidepressants，TCA)，单胺氧化酶抑制剂(monoamine oxidase inhibitors，MAOI)，五羟色胺重摄取抑制剂(specific 5-hydroxytryptamine reuptake inhibitors。SSRI)以及去甲肾上腺素重摄取抑制剂(specific norepinepbxine reuptake inhibimrs， SNed)等。这些抗抑郁剂通过不同方式增强单胺能递质的可获得性以发挥治疗作用，包括阻断单胺类递质的重摄取、抑制其胞内合成、释放或阻断突触前自身受体的抑制性调节等。成年人或动物的研究都表明TCA，SSRI，SNRI对成年期抑郁的治疗作用均明显优于安慰剂且疗效类似。然而，它们对早发性抑郁患者的疗效则存在显著差异。
已有研究非常一致地表明，TCA对儿童期和青少年期抑郁的作用与安慰剂相比没有差别。TCA主要影响去甲肾上腺素(Norepinephrine，NE)和5-HT系统。常用的TCA药物amitriptyline，desipramine，nortriptyline，imipramine，desipramine，desipramine，amitriptyline，imipramine等对早发性抑郁的治疗作用与安慰剂效应没有明显差异。此外，TCA类药物可能导致对儿童和青少年的不良副作用，及剂量过大可能致死的危险。因此目前广泛认同TCA类药物不适于治疗儿童和青少年的抑郁症。
通过对不同类型药物(TCAs，SSRI，SNRI和MAOI)治疗早发性抑郁疗效相关研究文献的元分析，Wagner等提出只有某些选择性五羟色胺重摄取抑制剂，如氟西汀，舍曲林和西酞普兰对早发性抑郁有明确疗效，而其他类型的药物则缺乏或没有治疗作用。
SSRI类型的抗抑郁药物很多，SSRI对早发性抑郁疗效的比较研究得到的结果并不一致。一项275名12～19岁的门诊抑郁患者参与的双盲和安慰剂控制实验结果表明，丙米嗪组的各项临床指标与安慰剂组没有差异，而帕罗西汀组的情绪、抑郁症状等多项指标明显改善。但也有研究指出某些SSRI，如paroxetine，escitalopram，venlafaxine，mirtazapine，nefazodone等，并没有显著高于安慰剂的治疗效果。最近的一项研究对符合方法学要求的SSRI疗效的研究文献(符合标准的研究13项，包括2530名儿童和青少年患者)进行了元分析，结果表明只有氟西汀有明显的疗效。目前氟西汀也是FDA唯一准许用于18岁以下抑郁患者的药物。总的来说，目前能用于有效治疗早发性抑郁的抗抑郁药实在太少。这从另一个角度也说明从成年的人或动物发展起来的药物治疗模式，不一定对儿童和青少年有效。
综上所述，早发性抑郁在临床症状、神经生理和药物治疗反应等多方面表现出与成年期抑郁不同的特点，一些研究者提出，儿童期和青少年期抑郁相对于成年期发病的抑郁可能是一类不同的抑郁症亚型。是否能够根据发病年龄定义抑郁特定类型尚有争议，但现有证据支持发病年龄是影响抑郁症状和反应的重要因素，有必要深入开展早发性抑郁的研究工作。
3 早发性抑郁动物模型
认识早发性抑郁神经生理机制是发展特异性和有效治疗药物的基础。尽管临床研究早已发现早发性抑郁与成年抑郁在症状、神经生理和药物反应等方面的差异。但造成这种差异的脑机制研究进展甚微。一方面是由于临床研究方法和技术的局限性；另外一方面，缺乏合适的早发性抑郁动物模型也限制了早发性抑郁脑机制的深入探索。近几年，早发性抑郁动物模型的建立受到了特别关注并取得了一些进展。
3.1 早发性抑郁应激动物模型
应激是抑郁的重要诱发因素。常用的抑郁应激动物模型包括：习得性无助(Learned helplessness，LH)模型、行为绝望(behavioral despair，BD)模型(包括强迫游泳实验(Forced Swimming Test，FsT)和鼠尾悬吊实验(Tail Suspension Test，TST))以及慢性温和应激(Chronic mild stress，CMS)模型。最近一些研究者采用儿童期或青少年期大鼠尝试建立早发性抑郁模型。
习得性无助和强迫游泳实验模型具有良好的抗抑郁药物疗效预测效度。针对早发性抑郁和成年期抑郁患者对三环类抗抑郁药物的反应差异问题，最近Bylund等通过系列研究比较了5-HT重摄取抑制剂氟西汀与三环类抗抑郁剂丙米嗪对不同日龄的大(王玮文 谢 希 邵 枫)